摘要：随着免疫治疗领域的研究逐渐深入，经典药物的应用场景不断拓展，新型药物的应用尝试不断推进，非小细胞肺癌（NSCLC）免疫药物多多益善却“多多易乱”。
*仅供医学专业人士阅读参考
撰文丨Sonia
随着免疫治疗领域的研究逐渐深入，经典药物的应用场景不断拓展，新型药物的应用尝试不断推进，非小细胞肺癌（NSCLC）免疫药物多多益善却“多多易乱”。
在各种相关前沿研究、药物盘点中，我们经常会看到类似O药、K药、H药、I药这样的药物名称缩写，让人眼花缭乱、难以区分。而其中，O药（Opdivo，纳武利尤单抗）和K药（Keytruda，帕博利珠单抗）作为知名度较高的两个PD-1抗体药物，人们在应用过程中为了方便记忆，取药品英文商品名的首字母来命名，其它药物同理。
因此，医学界选取部分NSCLC的免疫治疗药物进行举例分析，并从用法用量、国内外获批情况、指南推荐、不良反应管理等方面对这些药物在NSCLC的应用进行整理，以飨读者。
PD-1抑制剂
程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是表达在肿瘤细胞上的一种免疫反应检查点蛋白，其与表达在效应T细胞上的配体结合，可导致效应T细胞的耗竭，从而使肿瘤细胞能够逃避抗肿瘤免疫[1]。NSCLC领域的常用PD-1抑制剂包括帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药）和斯鲁利单抗（H药）。1 帕博利珠单抗（K药）
①获批适应证：
国家药品监督管理局（NMPA）：
评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗。
帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。
帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇适用于转移性NSCLC患者的一线治疗。
美国食品药品监督管理局（FDA）：
联合培美曲塞和铂类化疗适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。
联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。
PD-L1 TPS≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗。
PD-L1 TPS≥1%的既往化疗或EGFR/ALK靶向治疗后局部晚期或转移性非小细胞肺癌二线单药治疗。
用于IB期（T2a≥4 cm）、II或IIIA期NSCLC切除和铂类化疗后的单药辅助治疗。
②指南推荐：
表1：NCCN指南对帕博利珠单抗在可切除NSCLC新辅助/辅助治疗中的相关推荐
表2：NCCN指南对帕博利珠单抗在局部晚期/转移性NSCLC的系统治疗中的相关推荐
CSCO指南[2]：
表3：CSCO指南中对帕博利珠单抗在NSCLC治疗中的相关推荐
③用法用量：
200mg，Q3W，或400mg，Q6W，静脉输注给药[3]。
④不良反应与管理：
帕博利珠单抗的常见不良事件（AE）包括疲劳、腹泻、皮疹、瘙痒、甲状腺功能减退等，包括免疫相关AEs，如免疫相关性肺炎、免疫相关性肝炎、免疫相关性结肠炎、免疫相关性甲状腺疾病等，其中3-4级AE仅见于约5%的患者[4]。对帕博利珠单抗造成的1-2级AE通常可以对症治疗，通常无需停药，而对3-4级AE需停药处理。⑤注意事项：
在使用帕博利珠之前应避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂，以免可能会影响帕博利珠单抗的药效学活性及疗效。
2 纳武利尤单抗（O药）
①获批适应证：
NMPA：
单药适用于EGFR及ALK突变阴性的，既往含铂化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
联合含铂双药化疗用于新辅助治疗可切除（肿瘤直径≥4cm或淋巴结阳性）NSCLC成人患者。
FDA：
联合伊匹木单抗用于EFGR和ALK阴性的PD-L1≥1%的转移性NSCLC患者的一线治疗。
联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC成人患者的新辅助治疗。
②指南推荐：
表4：NCCN指南对纳武利尤单抗在局部晚期/转移性NSCLC的系统治疗中的相关推荐
表5：NCCN指南对纳武利尤单抗在可切除NSCLC新辅助治疗中的相关推荐
CSCO指南[2]：
表6：CSCO指南中对纳武利尤单抗在NSCLC治疗中的相关推荐
单药治疗：3mg/kg或240mg Q2w，静脉输注30min，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。
联合化疗用于新辅助治疗：360mg Q3w，静脉输注30min，共三个周期。
④不良反应与管理：
纳武利尤单抗常见的不良反应包括疲劳、发热、头痛、肌肉骨骼痛、关节痛、咳嗽、腹泻、皮疹、恶心、瘙痒、食欲下降、上呼吸道感染 、肺炎、肾功能衰竭等。对纳武利尤单抗引起的1-2级AEs，通常不需停药，给予对症支持治疗和持续的指标监测，而对3-4级AEs，视累及的器官系统和AEs等级决定停药时间，如发生3级弥漫性斑丘疹应停药一剂，累及其他器官系统的3级AEs如恶心、结肠炎、肺炎、垂体炎、肝功能异常、肾损伤以及所有4级及以上AEs均应永久停药[6]。⑤注意事项：
纳武利尤单抗与伊匹木单抗联用时，免疫相关性不良反应发生率更高，应持续进行患者监测至末次给药后5月或更久。
3 斯鲁利单抗（H药）
斯鲁利单抗是一款我国自主研发的PD-1单抗，目前在肺癌领域中，用于小细胞肺癌（SCLC）的应用尝试较多，基于ASTRUM-005研究结果[7]于2022年获FDA授予的治疗广泛期SCLC的“孤儿药”资格，但在NSCLC中的应用目前仅限于国内临床。
斯鲁利单抗用于NSCLC是基于一项全球性III期临床研究ASTRUM-004的结果[8]，结果证实在无靶向基因改变的 IIIB/IIIC期或IV期鳞状NSCLC 患者中，斯鲁利单抗+白蛋白结合型紫杉醇+卡铂组相较于安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇+卡铂组，在无进展生存期（PFS）（HR=0.53，95% CI：0.42-0.67）和总生存期（OS）（HR=0.73，95%CI：0.58-0.93；p = 0.010）上均有获益。此研究为斯鲁利单抗联合化疗在局部晚期/转移性鳞状NSCLC患者中的应用提供了循证医学证据，也提示了斯鲁利单抗在NSCLC中的广阔应用前景。
①获批适应证：
NMPA：
联合卡铂和白蛋白紫杉醇用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗。
②指南推荐
CSCO指南：
表7：CSCO指南中对斯鲁利单抗在NSCLC治疗中的相关推荐
③用法用量：4.5mg/kg Q3W，静脉输注，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。
④不良反应及处管理：
根据临床试验结果，斯鲁利单抗联合化疗导致的3级及以上AEs发生率为35.2%[4]。常见不良事件包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、恶心、疲劳、ALT升高、甲状腺功能减退等，免疫相关不良反应包括免疫相关性肺炎、免疫相关性腹泻及结肠炎、免疫相关性肾炎等。对1-2级不良反应，可不需停药，对3级及以上不良反应，首次发生的3级心肌炎、脑炎均需永久停药，其余首次发生的3级不良反应可暂停给药直至恢复至0-1级，对首次发生的4级免疫相关不良反应、复发或持续性3-4级不良反应均需永久停药。PD-L1单抗
PD-L1是表达在效应T细胞上的免疫检查点，肿瘤细胞上的配体PL-1与之结合可导致效应T细胞的耗竭，从而使肿瘤细胞的免疫逃逸[1]。NSCLC领域的常用PD-L1抑制剂包括阿替利珠单抗（T药）、avelumab（B药）和度伐利尤单抗（I药）。1 阿替利珠单抗（T药）
①获批适应证：
NMPA：
单药用于EGFR和ALK阴性的PD-L1高表达（TC≥50％或IC≥10％）晚期NSCLC患者的一线治疗。
联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗。
FDA：
联合化疗和贝伐珠单抗治疗转移性非鳞NSCLC患者。
联合白蛋白紫杉醇和卡铂用于晚期NSCLC的一线治疗。
PD-L1 高表达 EGFR/ALK 阴性晚期NSCLC的一线治疗。
IB 期（T2a≥4 cm）、II 或 IIIA 期NSCLC切除和铂类化疗后的辅助治疗。
②指南推荐：
表8：NCCN指南中对阿替利珠单抗在可切除NSCLC辅助治疗中的推荐
表9：NCCN指南中对阿替利珠单抗在不可切除NSCLC系统治疗中的推荐
CSCO指南[2]：
表10：CSCO指南中对阿替利珠单抗在不可切除NSCLC的系统治疗中的推荐
1200mg Q3W，静脉输注，直至临床获益消失或出现不可接受的毒性。
④不良反应及管理：
阿替利珠单抗单药使用的常见AEs包括疲劳、始于下降、恶心、咳嗽、呼吸困难、发热、腹泻、皮疹、尿路感染等，联合化疗出现的AEs可有贫血、中性粒细胞减少、头晕头痛、高血压、脱发、血小板减少、甲状腺功能减退、便秘、肺部感染等，最常见的免疫相关AEs包括免疫相关性肺炎和免疫相关性甲状腺疾病。对非特殊2-3级AEs和4级免疫相关甲状腺疾病，应暂停给药并给予对症处理，对3级免疫相关性肺炎、免疫相关性肝炎、免疫相关性脑膜炎、免疫相关性周围神经受累、免疫相关性心肌炎、免疫相关性肾炎和除免疫相关性甲状腺病外的4级AEs，应永久停药。
2 avelumab（B药）
avelumab尚未在我国上市，也尚未在FDA获批NSCLC适应证。目前，avelumab用于NSCLC的应用尝试尚处于临床试验阶段，尽管较多试验未能达到其临床终点，但亚组分析的部分阳性结果仍可为avelumab的应用场景提供一些提示和参考。
JAVELIN Lung 200研究
比较avelumab和多西他赛在铂类化疗后进展的的IIIB/IV期或复发性PD-L1+ NSCLC患者中的疗效及安全性的III期临床试验[11]。①用量用法：
avelumab 10mg/kg Q2w，静脉注射
②研究结果：
在所有PD-L1＞1%人群中，avelumab组与多西他赛组的2年OS率分别为29.9%和20.5%（HR=0.87，95%CI：0.71-1.05），无明显差异；在≥50% PD-L1亚组中，2年OS 率分别为36.4%和17.7%（HR=0.66，95%CI=0.51-0.85）；在≥80%PD-L1亚组，2年OS率分别为40.2%和20.3%（HR=0.62，95%CI=0.46-0.84）。avelumab的安全性可接受。
③研究结论：
在PD-L1表达较高的局部晚期/转移性NSCLC患者的二线治疗中，avelumab较于多西他赛可为患者带来更明显的OS获益。
JAVELIN Lung 100研究
比较avelumab与铂类双药化疗作为高表达PD-L1（≥80%）、EGFR/ALK阴性的IV期NSCLC患者的一线治疗疗效与安全性的III期临床试验[12]①用法用量：
avelumab 10mg/kg Q2w或avelumab 10mg/ Qw 持续12周，后改为Q2w
②研究结果：
avelumab Q2w组与化疗组的OS和PFS的HR分别为0.85（95%CI：0.67-1.09，单侧p=0.1032，中位OS：20.1 vs 14.9个月）和0.71（95%CI：0.54-0.93，单侧p=0.0070，中位PFS：8.4 vs 5.6个月）。avelumab Qw组与化疗组相比，HR 分别为 0.79（95% CI：0.59-1.07，单侧 p = 0.0630；中位OS：19.3 vs 15.3 个月）和 0.72（95% CI：0.52-0.98；单侧 p = 0.0196；中位PFS：7.5 vs 5.6 个月）。
③研究结论：
avelumab作为一线治疗，相较于化疗延长了PD-L1高表达的晚期NSCLC患者的中位OS和中位PFS，但OS差异的统计学意义不显著，未能达到研究终点。
3 度伐利尤单抗（I药）
①获批适应证：
NMPA：
单药用于接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III其NSCLC患者的治疗。
FDA：
单药用于接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展不可切除的III期NSCLC患者。
联合tremelimumab和铂类化疗，用于EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC成人患者。
②指南推荐：
表11：NCCN指南中对度伐利尤单抗用于NSCLC患者治疗的推荐
CSCO指南[2]：
表12：CSCO指南中对度伐利尤单抗用于NSCLC患者治疗中的推荐
10mg/kg Q2w，体重在30kg以上的患者可给与1500mg Q4w，静脉注射给药，每次输注需超过60分钟，直至出现疾病进展或不能耐受的毒性或最长使用不超过12个月。
④不良反应及管理：
度伐利尤单抗单药治疗常见AEs包括咳嗽咳痰、腹泻、皮疹、发热、上呼吸道感染、腹痛、瘙痒、甲状腺功能减退等。度伐利尤单抗与化疗联合使用的常见AEs包括中性粒细胞减少、贫血、恶心、疲劳、血小板减少、便秘、食欲减退、咳嗽咳痰、肝功能异常、脱发等。除免疫相关性甲状腺功能减退和免疫相关性1型糖尿病给予激素替代治疗无需停药外，2级AEs一般需要暂停给药，2级免疫相关心肌炎、大脑炎一旦出现需永久停药，对3级及以上的免疫相关性肺炎、肝炎、肾炎、心肌炎、大脑炎、重症肌无力、输液反应等，应给予永久停药处理。
CTLA-4抑制剂
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是一种T细胞活化的负调控因子，CTLA-抑制剂通过阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86结合，可增强肿瘤浸润性T细胞的活化和增殖，并减弱调节性T细胞的免疫负调控功能，从而增强肿瘤免疫。靶向CTLA-4的单克隆抗体药物的代表是伊匹木单抗（Y药）。
1 伊匹木单抗（Y药）
目前伊匹木单抗单药尚未在NMPA和FDA获批NSCLC适应证，但伊匹木单抗和纳武利尤单抗的“双免疫”组合是局部晚期/转移性NSCLC患者的重要治疗选择。
①获批适应证：
FDA:
联合纳武利尤单抗用于转移性NSCLC患者（PD-L1≥1%）的一线治疗。
②指南推荐：
表13：NCCN指南中关于伊匹木单抗在NSCLC患者治疗中的推荐
CSCO指南[2]：
表14：CSCO指南中关于伊匹木单抗在NSCLC患者治疗中的推荐
③用法用量：纳武利尤单抗3mg/kg Q2w 静脉输注，伊匹木单抗1mg/kg Q6w静脉输注。
④不良反应及管理：
在CheckMate 227研究中[15]，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者最常见的治疗相关AEs（TRAEs）为腹泻、皮疹、疲劳、食欲下降、恶心、贫血和中性粒细胞减少症等，≥3级的TRAEs发生率为32.8%。当二者联用后出现2级AEs，应暂停给药，直至缓解后方可恢复使用，当出现3级及以上免疫相关AEs时，应立即予以永久停药处理。⑤注意事项：
参考资料：
[1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology of Non-Small Cell Lung Cancer(Vesion 6.2024).
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）。
[3]帕博利珠单抗注射液说明书。
[4]Kwok G,et.al.Pembrolizumab(Keytruda).Hum Vaccin Immunother.2016 Nov;12(11):2777-2789.
[5]纳武利尤单抗注射液说明书。
[6]Cortinovis DL,et.al.Focus on Nivolumab in NSCLC.Front Med(Lausanne).2016 Dec 13;3:67.
[7]Cheng Y,et al.Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer:The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial.JAMA.2022;328(12):1223-1232.doi:10.1001/jama.2022.16464
[8]Zhou C,et al.A global phase 3 study of serplulimab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer(ASTRUM-004).Cancer Cell.2024;42(2):198-208.e3.doi:10.1016/j.ccell.2023.12.004
[9]斯鲁利单抗说明书
[10]阿替利珠单抗说明书
[11]Park K,et al.Avelumab Versus Docetaxel in Patients With Platinum-Treated Advanced NSCLC:2-Year Follow-Up From the JAVELIN Lung 200 Phase 3 Trial.J Thorac Oncol.2021;16(8):1369-1378.
[12]Reck M,et al.Avelumab Versus Platinum-Based Doublet Chemotherapy as First-Line Treatment for Patients With High-Expression Programmed Death-Ligand 1-Positive Metastatic NSCLC:Primary Analysis From the Phase 3 JAVELIN Lung 100 Trial.J Thorac Oncol.2024;19(2):297-313.
[13]度伐利尤单抗说明书
[14]Brahmer JR,et.al.Five-Year Survival Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer in CheckMate 227.J Clin Oncol.2023 Feb 20;41(6):1200-1212.
[15]Hellmann MD,et al.Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2019;381(21):2020-2031.
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审核专家：徐蔚然教授
责任编辑：Sheep
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来源：医学界肿瘤频道