摘要：癌症研究领域正在经历一场范式转变。长期以来，科学家们专注于研究癌细胞内部的生化过程和遗传突变，但一项发表在《自然》杂志上的突破性研究揭示了一个此前被严重低估的因素：物理环境对癌细胞行为的深刻影响。这项研究表明，当肿瘤细胞受到周围组织的物理约束时，它们会发生根本

信息来源：https://medicalxpress.com/news/2025-08-pressure-flips-cancer-cells-confinement.html

癌症研究领域正在经历一场范式转变。长期以来，科学家们专注于研究癌细胞内部的生化过程和遗传突变，但一项发表在《自然》杂志上的突破性研究揭示了一个此前被严重低估的因素：物理环境对癌细胞行为的深刻影响。这项研究表明，当肿瘤细胞受到周围组织的物理约束时，它们会发生根本性的表观遗传转变，从快速分裂的状态切换到高度侵袭性和治疗抗性的表型。

牛津大学路德维希学院的理查德·怀特教授和纪念斯隆凯特琳癌症中心的米兰达·亨特教授领导的研究团队，通过斑马鱼黑色素瘤模型发现了机械应力如何驱动癌细胞的致命转换。当肿瘤细胞被周围组织紧紧束缚时，它们不再专注于快速增殖，而是激活一个被称为"神经元侵袭"的程序，使细胞获得迁移和扩散到远处组织的能力。

核周乙酰化微管蛋白笼在限制条件下组装。图片来源：《自然》（2025）。DOI：10.1038/s41586-025-09445-6

这一发现挑战了传统的癌症生物学观念，揭示了表观遗传修饰不仅可以由细胞内部的生化信号引发，也可以直接响应外部的物理力学环境。更重要的是，这种转换机制可能解释了为什么许多癌症治疗会失效，因为传统疗法主要针对快速分裂的细胞，却无法有效对付已经转变为侵袭性表型的细胞。

HMGB2蛋白的关键角色

研究团队发现，一种名为HMGB2的DNA弯曲蛋白在这种机械应力响应中发挥核心作用。当细胞受到物理约束时，HMGB2蛋白会与染色质结合，改变遗传物质的包装方式。这种重新包装暴露了与侵袭性相关的基因组区域，使这些原本被紧密包装的基因重新可用于表达。

HMGB2蛋白的作用机制展现了癌细胞适应环境压力的精妙策略。在正常情况下，细胞的DNA被紧密包装在染色质中，只有特定的基因区域在特定时间可被读取。但当HMGB2响应机械应力时，它会重新组织这种包装结构，选择性地开放与细胞迁移、侵袭和治疗抗性相关的基因位点。

实验数据显示，具有高水平HMGB2的细胞表现出显著不同的行为模式：它们的增殖能力降低，但侵袭性大大增强，并且对多种治疗药物表现出抗性。这种表型转换不涉及DNA序列的改变，而是纯粹通过表观遗传修饰实现的，这使得这种转换既可逆又难以预测。

细胞骨架的适应性重构

限制细胞增殖可促进药物耐受性。图片来源：《自然》（2025）。DOI：10.1038/s41586-025-09445-6

除了基因表达的改变，研究还发现癌细胞会通过重塑其内部结构来适应外部压力。当细胞受到机械约束时，它们会在细胞核周围形成一个由乙酰化微管蛋白构成的保护性笼状结构。这个精密的细胞骨架重组涉及LINC复合物，这是一组连接细胞骨架和核膜的分子桥梁。

这种结构重组具有重要的保护功能。在高压力环境下，细胞核面临破裂和DNA损伤的风险。通过形成这种笼状保护结构，癌细胞能够维持其遗传物质的完整性，同时继续执行侵袭性程序。这种适应性机制展现了癌细胞在极端环境下的生存能力。

微管蛋白笼的形成是一个动态过程，需要多种蛋白质的协调作用。研究显示，这种结构不仅提供机械保护，还可能影响细胞核内的基因表达模式，进一步促进侵袭性表型的维持。

肿瘤微环境的决定性作用

怀特教授强调："癌细胞可以根据其环境中的线索在不同状态之间快速切换。我们的研究表明，这种切换可以由肿瘤微环境中的机械力触发。"这一观察揭示了肿瘤微环境在癌症进展中的关键作用。

传统上，研究者主要关注肿瘤微环境的生化成分，如生长因子、细胞因子和代谢产物。然而，这项研究证明物理因素同样重要。肿瘤组织的密度、硬度和几何约束都可能影响癌细胞的行为，促使它们在不同的功能状态之间转换。

在实体瘤中，癌细胞经常面临复杂的物理环境。肿瘤中心通常密度较高，细胞间空间有限，而肿瘤边缘则相对疏松。这种空间异质性可能导致肿瘤内不同区域的癌细胞表现出不同的表型，一些专注于增殖，另一些则准备侵袭。

治疗策略的重新思考

这一发现对癌症治疗策略具有深远意义。当前大多数化疗药物和放疗方案都是基于癌细胞快速分裂这一特征设计的。然而，如果机械应力能够促使癌细胞转换为低增殖但高侵袭的状态，这些治疗方法可能会遗漏最危险的癌细胞群体。

怀特教授指出："这种灵活性给治疗带来了重大挑战，因为针对快速分裂细胞的疗法可能会错过那些已经转变为侵袭性耐药表型的细胞。通过识别参与这种切换的因素，我们希望能够开发出能够阻止甚至逆转侵袭性转化的疗法。"

基于这些发现，研究团队提出了几种潜在的治疗策略。首先，可以开发针对HMGB2蛋白的抑制剂，阻止其响应机械应力的能力。其次，可以探索调节肿瘤机械性质的方法，通过改变肿瘤微环境的物理特性来影响癌细胞行为。

此外，这项研究还暗示了联合治疗的重要性。单一的治疗方法可能无法同时对付处于不同状态的癌细胞，而多靶点的联合策略可能更有效地控制肿瘤的异质性行为。

未来的癌症治疗可能需要同时考虑生化和物理因素，开发能够适应肿瘤动态变化的智能治疗方案。这种整合性方法有望提高治疗效果，减少复发和转移的风险。

来源：人工智能学家