摘要：抗体偶联药物（ADC）的研发已呈现百花齐放的态势，不同靶点及技术平台的ADC不断涌现。然而，什么样的靶抗原才是理想的ADC靶点？靶抗原的表达水平能否作为ADC的疗效预测标志物？是否有其他的生物标志物可以指导ADC优势获益人群的筛选？这些问题在当前的临床研究和临
编者按：抗体偶联药物（ADC）的研发已呈现百花齐放的态势，不同靶点及技术平台的ADC不断涌现。然而，什么样的靶抗原才是理想的ADC靶点？靶抗原的表达水平能否作为ADC的疗效预测标志物？是否有其他的生物标志物可以指导ADC优势获益人群的筛选？这些问题在当前的临床研究和临床实践中尚无标准答案。本文综述近期专家观点[1-2]如下。
理想的靶抗原选择
肿瘤细胞表达的分子抗原是ADC药物识别肿瘤细胞的靶点，也决定了将细胞毒性载荷递送至癌细胞的机制（如内吞作用、胞膜穿透、溶酶降解、pH梯度释放等）。因此，合理选择靶抗原是ADC药物设计的首要考虑因素。
为了减少脱靶毒性，靶抗原首先应特异性或主要表达于肿瘤细胞，而在正常组织中少有或呈低表达。理想情况下，靶抗原应为细胞表面（或细胞外）抗原，而非细胞内抗原，以便被循环中的ADC识别。例如，某些肿瘤中HER2受体的表达量比正常细胞高出约100倍，这为T-DM1、T-DXd、RC48等HER2 ADC的开发奠定了坚实基础。其次，靶抗原应为非分泌型，因为循环中的分泌型抗原会导致ADC在肿瘤外不期望的结合，从而降低肿瘤靶向性并增加安全性顾虑。第三，靶抗原在与相应抗体结合后理想情况下应发生内化，以便ADC-抗原复合物进入肿瘤细胞内，随后通过适当的细胞内运输途径并释放细胞毒性载荷。
目前，已获批ADC药物的靶抗原通常是癌细胞过度表达的特定蛋白，包括实体瘤中的HER2、Trop2、Nectin4和EGFR等，以及血液系统恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b等（图1）。
在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶点，例如基质和血管。越来越多的临床前和临床证据表明，新生血管系统、内皮下基质和肿瘤基质的成分可能是ADC药物开发的有价值靶抗原。例如，靶向基质的ADC药物可通过降低基质细胞产生的生长因子浓度来诱导癌细胞死亡。由于癌细胞的存活依赖于血管生成和基质因子，靶向这些组织的ADC可能具有更广泛的疗效。此外，这些细胞的基因组比癌细胞更稳定，这可能为降低因突变导致的耐药性提供了一种有希望的手段。
△ADC的关键靶标抗原主要来源于肿瘤细胞（过表达基因及驱动基因相关抗原）和肿瘤微环境（血管系统和间质组织）（图源：参考文献[1]）
ADC预测性生物标志物
理论上，既然ADC依赖于靶抗原递送细胞毒性载荷，肿瘤细胞上的靶抗原表达越高，疗效理应越好。既往的某些ADC部分支持这一观点，例如T-DM1仅用于HER2阳性乳腺癌，mirvetuximab soravtansine仅用于高表达叶酸受体α的铂耐药卵巢癌。
然而，对大多数ADC而言，靶抗原的表达水平与疗效之间很难找到一个确切的“阈值”，在不同肿瘤之间的应用也很难找到清晰的“界限”。例如戈沙妥珠单抗（TROP2 ADC）用于转移性三阴性乳腺癌、HR+/HER2−乳腺癌、子宫内膜癌和尿路上皮癌；Tisotumab vedotin（组织因子ADC）用于宫颈癌、Brentuximab vedotin（CD30 ADC）用于T、B细胞非霍奇金淋巴瘤等在国际上获批适应症的ADC，均未要求在治疗前进行靶抗原检测，而且总体上不同靶抗原表达水平的患者均可从ADC治疗中获益，但其获益程度可能不尽相同。例如，研究发现Enfortumab vedotin（Nectin-4 ADC）用于治疗晚期尿路上皮癌，其疗效与Nectin-4表达水平相关，这些探索性结果有望筛选持久获益的优势获益人群，并指导后续的联合治疗策略。
显然，我们仍需明确为何有的ADC与靶抗原表达相关，而有的并无明显相关。实际上，ADC疗效受“靶抗原递送、游离载荷暴露、肿瘤亚型敏感性”等多重因素的交织影响；靶抗原表达量、ADC理化性质（连接子稳定性、疏水性、药代动力学等）、肿瘤内部异质性与组织渗透性共同决定有效载荷的最终分布。临床前研究显示，降低结合位点屏障可提升实体瘤穿透，例如共输裸抗（Co-dosing of naked antibody）或工程化抗体（Antibody engineering strategies）；早期临床研究也观察到共输裸抗体可改善ADC在肿瘤内的分布。然而，这些假设尚待大规模验证。
此外，传统的免疫组织化学（IHC）检测可能并非最佳的靶抗原表达水平评估方法。研究者正借助定量免疫荧光、质谱、反相蛋白芯片、数字病理AI分析等新技术精确定量；循环肿瘤细胞靶抗原表达及其动态变化也被纳入考量。89Zr-trastuzumab PET成像已用于预测T-DM1活性，并与疗效相关。在血浆ctDNA方面，HERALD试验在HER2扩增晚期实体瘤中观察到T-DXd的有效率56%，提示基因组学亦可指导用药[3]。
更深层的探索仍需聚焦于载荷敏感与耐药生物标志物。ABC转运泵（ATP-binding cassette transporter）过表达与化疗、ADC载荷的耐药性相关；溶酶体膜转运蛋白SLC46A3表达可能与DM1及PBD载荷敏感性相关；DNA损伤应答蛋白SLFN11被证实可预测TOPO1抑制剂类ADC的敏感性；TOP1突变则与该类ADC耐药相关；而TUBB3突变是微管抑制剂ADC的耐药标志物。此外，UGT1A1负责载荷SN38的葡萄糖醛酸化，UGT1A1*28/*28纯合子患者SN38暴露升高，重度贫血与中性粒细胞减少症的风险可翻倍。
总结和展望
综上，目前已有众多靶抗原被应用于新型ADC研发，理论上靶抗原表达水平与其ADC疗效相关，但新型ADC展现了获益人群广泛的效应，疗效并非完全依赖于靶抗原表达水平。找到能真正预测疗效与毒性的生物标志物，仍是ADC研发和应用中的一大难题，目前大多数探讨仍处于假设阶段。未来需要整合靶标表达、基因组/转录组特征、影像学及循环标志物的多维度模型，方能真正实现ADC的精准用药。
▌参考文献：
[1]Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. Published 2022 Mar 22. doi:10.1038/s41392-022-00947-7
[2]Colombo R, Tarantino P, Rich JR, LoRusso PM, de Vries EGE. The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discov. 2024;14(11):2089-2108. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0708
[3]Taniguchi H , Yagisawa M , Satoh T , Kadowaki S , Sunakawa Y , Nishina T , et al. Tissue-agnostic efficacy of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in advanced solid tumors with HER2 amplification identified by plasma cell-free DNA (cfDNA) testing: results from a phase 2 basket trial (HERALD/EPOC1806). J Clin Oncol 2023;41(suppl):3014.
来源：肿瘤瞭望
