张瑾教授：新型TROP2 ADC正在改写乳腺癌治疗格局助力中国患者生存

摘要：激素受体（HR）阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，尽管在内分泌治疗（ET）基础上联合CDK4/6抑制剂已经广泛用于早期强化辅助治疗和晚期一线治疗，但仍有部分患者难以避免复发转移。近年来，以Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）为代表

编者按：激素受体（HR）阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，尽管在内分泌治疗（ET）基础上联合CDK4/6抑制剂已经广泛用于早期强化辅助治疗和晚期一线治疗，但仍有部分患者难以避免复发转移。近年来，以Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）为代表的新型TROP2 ADC为ET耐药及化疗失败的患者提供了新的治疗选择，表现了出色的疗效、安全性和生活质量。《肿瘤瞭望》特邀天津医科大学肿瘤医院张瑾教授解读循证医学证据和临床实践的变革。

《肿瘤瞭望》：乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，HR+乳腺癌是其最常见的分子亚型。首先能否请您介绍一下HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗现状？

张瑾教授：HR+乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，内分泌治疗（ET）是此类患者的基础，但仍有部分患者可发生ET耐药进展。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗决策，有两方面的重要考量。首先是提倡晚期患者应该及时进行分子病理检测，包括评估HER2表达状态、BRCA突变、PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路变异、ESR1突变等，以协助预后判断和指导治疗；再者是要有全面的分层治疗思维，例如对于早期治疗复发转移的患者，需考虑在早期治疗阶段是否接受过CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的强化辅助治疗。

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗药物选择，目前CDK4/6i＋ET是被临床广泛应用的晚期一线治疗方案；对于早期或者晚期一线CDK4/6i＋ET治疗进展，后线治疗包括基于上述分子标志物选择的靶向治疗、新型内分泌治疗，以及不同靶点的抗体偶联药物（ADC）；此外，对于肿瘤负荷高、需要快速控制疾病的患者，化疗仍是重要治疗选择。目前，我们已经积累了较为丰富的循证医学证据并被纳入指南共识中。临床实践中需要结合循证医学证据和患者情况进行个体化治疗决策。

《肿瘤瞭望》：Dato-DXd作为一种新型TROP2 ADC，已被证实在ET和一线化疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的治疗获益。能否介绍一下该新型药物的作用机制？

张瑾教授：如前所述，ADC是HR+/HER2-晚期乳腺癌的重要选择，其中TROP2 ADC是一大类，目前国内外已经有多款TROP2 ADC用于临床实践。Dato-DXd是一款非常有代表性的TROP2 ADC，在HR+/HER2-晚期乳腺癌已经有一项3期临床试验的循证医学证据，显示了积极的疗效和安全性。这主要得益于Dato-DXd多方面的药物作用机制的优化升级。

我们知道TROP2广泛高表达于肿瘤细胞表面、低表达或不表达于正常细胞表面的跨膜蛋白，除了尿路上皮癌、肺癌等实体瘤以外，HR+乳腺癌和三阴性乳腺癌中的TROP2表达比例也非常高。TROP2与肿瘤的增殖、侵袭、转移等生物学行为息息相关，也成为ADC研发的理想靶点。

再者，Dato-DXd的药物抗体比（DAR）优化至4:1，能够使治疗窗最大化并限制药物毒性；其药物半衰期长达4.8天，能够实现Q3W的给药周期，使得临床治疗更加便捷。此外，Dato-DXd也具有“旁观者效应”、酶裂解连接子等新型ADC的特点，而且高活性载药DXd不易与乳腺癌常用化疗药产生交叉耐药。由此可见，在ADC的几个关键结构中，Dato-DXd都有相较于传统ADC的升级优化，这也决定了Dato-DXd具备高效、低毒的治疗特征。

《肿瘤瞭望》：Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域已经报道了III期TROPIN-Breast01（TB-01）研究，您如何看待其疗效和安全性表现？

张瑾教授：TB-01研究是一项全球、III期、开放标签、随机对照试验，主要针对内分泌经治后进展且接受过1-2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1分组后予以Dato-DXd或研究者选择的化疗方案（ICC）。该研究入组包括中国在内20个国家166家中心1003例患者，其中大约80%的患者为CDK4/6i经治人群。研究结果显示Dato-DXd组相较于化疗组的PFS有显著改善（6.9 vs 4.9个月，HR 0.63，95%CI：0.52–0.76，P＜0.0001）；中国患者的获益幅度非常大，Dato-DXd组的中位PFS是化疗组的近2倍（8.1 vs 4.2个月），疾病进展或死亡风险则显著降低46%（HR 0.54，95%CI：0.30–0.96，名义P=0.0329）。

在安全性方面，Dato-DXd也表现非常出色，≥3级TRAEs发生率不到化疗组的一半（20.8% vs 44.7%），其中≥3级的中性粒细胞减少症发生率降低了近30倍（1.1% vs 30.8%）；治疗耐受性很好，导致治疗中断、减剂量的比例均低于化疗组。眼毒性、口腔炎等是其他TROP2 ADC较为受关注的不良事件，但在Dato-DXd治疗中发生率非常低。

我们非常欣喜地在TB-01研究中看到，Dato-DXd不仅有明确的PFS获益，而且治疗的安全性、耐受性也很好。这项研究提供了高质量的循证医学证据，支持将Dato-DXd用于ET和一线化疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌，能够为患者提供兼具疗效、安全性和生活质量获益的治疗方案。目前该治疗适应症已经在美国FDA、欧盟EMA等国际上获批，我们期待Dato-DXd进入中国的临床实践后，能够惠及中国的乳腺癌患者。

《肿瘤瞭望》：您认为Dato-DXd将为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局带来怎样的改变？

张瑾教授：基于Dato-DXd在 TB-01 研究中良好的疗效和安全性表现，我们非常期望将其作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要选择。自从乳腺癌首个ADC类药物T-DM1获批以来，ADC正在全面影响乳腺癌的临床治疗格局，从晚期解救治疗到早期治疗领域均有很多治疗研究的应用场景，未来值得进一步研究探索。

就目前而研究，Dato-DXd用于ET和一线化疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者已经有了确切的循证医学证据支持，并被写进了国内外的权威指南，包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）以及中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（ABCC）等。即将全文发表的2025版CBCS指南精要版也提及了将TROP2 ADC作为CDK4/6i经治患者的治疗选择。我们需要基于循证医学证据，并充分考虑患者的前序治疗情况，包括早期（新）辅助治疗、晚期一线治疗方案以及患者的治疗反应、耐受性、生物标志物等。Dato-DXd在ET和一线化疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，除了有明确的PFS获益以外，安全性、耐受性、生活质量等方面也表现出色，能够全方位满足患者晚期治疗的需求。我们期待这一新型治疗方案能够深入影响临床实践，使更多中国乳腺癌患者获得及时有效的治疗方案。

参考文献：

[1]Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025;43(3):285-296. doi:10.1200/JCO.24.00920

[2]Shusen Wang, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort. ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.

[3]Aditya Bardia; Komal Jhaveri, et al. Abstract GS02-01: Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: Results from TROPION-Breast01. 2023 SABCS GS02-01

[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4.2025

[5]https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-metastatic-breast-cancer/esmo-guidelines-slide-set-metastatic-breast-cancer