摘要：立体选择性氟烷基中，二氟甲基（CF2H）立体引入尤为引人关注。近日，中国药科大学刘庆贺团队、中国科学院上海有机化学研究所胡金波/薛小松团队通过运用邻基参与效应实现了手性γ-氟化胺分子的选择性构建。

注：文末有本文科研思路分析

立体选择性氟烷基中，二氟甲基（CF2H）立体引入尤为引人关注。近日，中国药科大学刘庆贺团队、中国科学院上海有机化学研究所胡金波/薛小松团队通过运用邻基参与效应实现了手性γ-氟化胺分子的选择性构建。

在生物活性分子设计中，二氟甲基不仅与羟基或巯基具有等排性和等极性，还能作为亲脂性氢键供体。将二氟甲基引入小分子可产生多重优势效应：1）能提升生物利用度、改善代谢稳定性和增加亲脂性，2）可保留或模拟生物靶标的关键识别基团。另一方面，β-位手性胺类（作为市场药物和生物活性分子中广泛存在的核心结构（图1A），因此其CF2H类似物的合成极具吸引力。而且，当氟原子被引入胺类γ-位时，所形成的γ-氟代胺在药物化学中展现出重要价值。例如，γ-氟代胺类化合物已被证实可作为TRPC6抑制剂、CDK11抑制剂、植物病原真菌抑制剂及半胱氨酸蛋白酶抑制剂等（图1B）。然而，尽管这类化合物在药物与生命科学领域至关重要，但迄今为止尚未有报道高效、高立体选择性的合成方法。

图1. γ-氟化胺手性分子的重要性。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

鉴于此，研究团队发展了使用亚砜亚胺试剂与硝基烯烃进行高立体选择性亲核二氟甲基化反应（图2）。选择硝基烯烃作为反应底物基于以下考量：（1）硝基烯烃的电负性介于查耳酮与苄叉二酮之间，表明其具有适度的缺电子特性；（2）硝基烯烃易于获取，且反应生成的硝基烷烃可通过简单还原高效转化为胺类。同时，该策略也解决了以下三个关键问题：（1）α-氟代碳负离子与硝基烯烃的硬软酸碱（HSAB）性质相互匹配；（2）硝基与亚砜亚胺基团的邻位协同效应有助于立体选择性与反应效率；（3）该策略被拓展至复杂分子体系。

图2. 手性γ-氟化胺的合成策略和氟代药物构建。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是中国药科大学博士研究生王博和上海有机所博士后郑蒙蒙。

Stereoselective Nucleophilic Di- and Monofluoro(sulfoximidoyl)methylation of C=C Bonds: Remote Neighboring Group Participation Enables Facile Access to Chiral γ-Fluorinated Amines

Bo Wang,† Mengmeng Zheng,† Xiaomei Chen, Taige Kong, Qian Wang, Xiao-Song Xue,* Qinghe Liu,* Jinbo Hu*

Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202511400

导师介绍

胡金波

刘庆贺

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，二氟甲基化合物在生物活性分子设计中至关重要，尤其是手性二氟甲基化合物，已被证实可作为TRPC6抑制剂、CDK11抑制剂、植物病原真菌抑制剂及半胱氨酸蛋白酶抑制剂等。然而，尽管这类化合物在药物与生命科学领域息息相关，但迄今为止仍然缺乏高效、高立体选择性的合成方法。因此，我们试图设计新的策略来高效高选择性的解决这个问题。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：本项研究中，最大的挑战是可以分为两个方面，首先是反应性，也就是α-氟代碳负离子与硝基烯烃的硬软酸碱性质是否相互匹配。我们都知道碳负离子通常是较硬的碱，而烯烃受体相比C=X受体要软一些。其次是立体选择性，也就是我们后来发现的硝基的邻位参与效应能够帮助提高反应的立体选择性。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该邻基参与效应实现的γ-氟化胺手性分子构建方法，因其高的立体选择性和效率，最后可以还原得到几乎手性纯的氟化胺分子。这类分子骨架在医药、农药研究中被认为具有很大的潜力。我们也欢迎有这类分子骨架构建的研究单位与我们联系合作。

来源：X一MOL资讯