摘要：2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的数据显示，乳腺癌已超越肺癌成为全球新发病例数最高的癌症类型，中国女性乳腺癌的发病人数及死亡人数均居世界首位
导读
2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的数据显示，乳腺癌已超越肺癌成为全球新发病例数最高的癌症类型，中国女性乳腺癌的发病人数及死亡人数均居世界首位[1]。HER2阳性乳腺癌大约占所有乳腺癌类型的20%，具有更强的侵袭性、更多的淋巴结侵犯、更大的肿瘤负荷等临床特征，在抗HER2靶向治疗药物问世前曾是预后最差的乳腺癌类型[2]。新辅助治疗后病理完全缓解（pCR）是乳腺癌患者的重要预后指标，与无病生存期（DFS）与总生存期（OS）的改善相关[3][4]。但是即使是在标准的化疗联合抗HER2靶向的新辅助治疗之后实现pCR的患者，仍具有一定复发风险。尤其是对于伴有高危复发风险因素（如淋巴结阳性、肿瘤较大、激素受体阳性等）的患者群体，高达约20%的患者或可在5年内出现疾病进展、复发或死亡[5]。ExteNET研究证明，对于HER2阳性早期乳腺癌患者，完成曲妥珠单抗治疗后使用奈拉替尼延长辅助治疗可显著降低HER2阳性早期乳腺癌患者的复发风险[6]。基于ExteNET研究的阳性结果，在已完成标准辅助/新辅助化疗及靶向治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者中，以奈拉替尼进行强化辅助治疗的临床价值日益凸显[7]。本文特别分享一例新辅助治疗后达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者的治疗经历。该患者在接受6周期的TCbHP方案新辅助治疗后，进行了左乳腺癌改良根治术。术后病理结果显示pCR。在完成HP双靶辅助治疗及辅助放疗后以他莫昔芬内分泌治疗。患者在定期随访期间发现肿瘤标志物升高，在影像学检查阴性、无明确复发证据情况下，为了进一步巩固治疗效果、防止疾病复发，采用奈拉替尼进行强化辅助治疗。2月后患者肿瘤标志物降至正常，目前，患者病情仍保持稳定，整体状况良好。病例分享专家
王 楠 教授
郑州大学第一附属医院乳腺外二科 副主任医师 硕士研究生导师
河南省抗癌协会乳腺癌分会青年委员
河南省健康科技学会乳腺专业委员会第一届委员
河南省人工智能与机器人医用学会乳腺外科专业委员会第一届委员
郑州大学第一附属医院青年工作委员会第一届委员
Frontiers in Oncology专题主编（Case Reports in Breast Cancer : 2022）
评审编辑 (Oncology Reviews: Original Research）
Frontiers in Immunology客座编辑
主持河南省科技攻关联合共建项目1项、河南省科技攻关省部共建青年项目1项、
河南省高等学校重点科研项目1项及河南省自然科学基金青年项目1项
以第一作者发表SCI 文章9篇，核心期刊文章4篇
获批发明型专利2项，获河南省科学技术成果奖3次
病例点评专家
裴新红 教授
医学博士、教授、主任医师
硕士研究生导师
郑州大学第一附属医院乳腺外二科副主任
乳腺外二科一病区主任
美国维克森林大学医学中心公派访问学者
河南省健康科技学会乳腺专业委员会常务委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
河南省医院协会乳腺病分会常务委员
河南省临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员
河南省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专业委员会常务委员
河南省抗癌协会肿瘤样本整合研究专业委员会副主任委员
病史简介
患者：女，37岁，首次入院时间：2022.09.31
主诉：发现左乳肿块6月余。
婚育月经史：已婚，G1P1，13岁 5/28 2022年09月20日。
既往史及家族史：无高血压、糖尿病等慢性病史；否认肿瘤家族史。
查体：ECOG 1分，双乳基本对称，双乳头居同一水平线，无内陷及湿疹样变。双乳皮肤无橘皮征、酒窝征。左乳乳头后方整体质硬，可触及约5cm×5.5cm大小肿物，质硬，活动度差，边界不清，无压痛，挤压左乳头可见黄色溢液。右乳内未及明显肿块。左腋下可触及肿大淋巴结，约1cm×2cm大小，质硬，活动度差，边界不清，无压痛。右腋下及双锁骨上下未触及肿大淋巴结。
影像学检查
► 2022年10月2日，双侧乳腺磁共振
1、左乳乳头后方、上象限多发异常信号，考虑BI-RADS分类：4类， 请结合临床及病理协诊 2、左侧腋窝多发淋巴结影，部分肿大，转移?
图1 磁共振所示左乳病灶及左腋下淋巴结
► 2022年10月2日，双侧乳腺超声
1、左侧乳腺低回声伴钙化（BI-RADS分类：5类）
2、右侧乳腺低回声结节（BI-RADS分类：3类）
3、左侧腋窝及左侧锁骨下肿大淋巴结（考虑Met）
图2 双侧乳腺及双腋下锁骨上下彩超
► 2022年10月04日，PET-CT
影像表现：
1.左乳腺内不规则软组织影伴钙化灶代谢稍活跃，可符合乳腺恶性病变表现；左侧锁骨下及左侧腋窝多发肿大淋巴结代谢稍活跃，考虑转移；双侧乳腺内低密度及稍高密度结节代谢未见异常，建议结合超声检查。
2.子宫左侧壁稍低密度结节代谢活跃，子宫肌瘤？建议结合专科检查进一步明确诊断。
3.口咽双侧扁桃体代谢活跃，考虑炎性或生理性摄取；双颈Ⅱ区小淋巴结影代谢未见异常，考虑炎性淋巴结。
4.右肺上叶钙化灶；左肺上叶稍高密度小结节影代谢未见异常，多考虑炎性结节，建议随诊观察；静脉港置入术后。
5.脾大代谢活跃，中央及外周骨髓代谢活跃，均考虑反应性改变；双侧腹股沟小淋巴结影代谢稍活跃，考虑炎性淋巴结。
图3 PET-CT所示腋窝肿大淋巴结
► 肿物穿刺活检：
穿刺活检：彩超引导下左锁骨下可疑淋巴结穿刺活检术+左腋窝可疑淋巴结穿刺活检术+左乳实性结节穿刺活检术
病理：
左侧腋窝淋巴结癌浸润或转移，结合病史及免疫组化符合乳腺来源。免疫组化结果:GATA-3（+），ER（约70%+，弱-中），PR（约2%+，弱），Her-2（3+），Ki-67（+约40%）。
左锁骨下淋巴结癌浸润或转移，免疫学标记提示乳腺来源;免疫组化结果:AE1/AE3（+），ER（个别细胞弱+），PR（-），Her-2（3+），GATA-3（+），Mammaglobin（-），Ki-67（+约10%）。
左乳肿块12点穿刺导管原位癌，高核级，局灶少量浸润性癌，非特殊型;免疫组化结果:ER（-），PR（-），Her-2（3+），Ki-67（+约70%）。
图4 乳房肿物穿刺组织HER2免疫组化染色
初步诊断
左乳浸润性癌（cT3N3M0 ⅢC期），HER2过表达型HR阳性型
治疗经过及疗效评估
► 新辅助治疗：
2022年10月-2023年03月：患者行TCbHP治疗，q3w × 6周期，具体为：多西他赛（75mg/m2， d1，ivgtt）+卡铂（700mg，d1，ivgtt）+ 曲妥珠单抗（负荷剂量 8mg/kg、后续6mg/kg，q3w，ivgtt）+帕妥珠单抗（负荷剂量 840mg、后续420mg，q3w，ivgtt）。► 新辅助治疗后影像学复查结果如下：
图5 新辅助治疗中MRI复查对比
6次新辅助治疗后，患者于2023.03.24日在全麻下行“左乳癌改良根治术+右乳肿物微创旋切术”，手术顺利，术后止血、对症处理，术后恢复良好。
术后病理：
标本类型：左乳新辅助治疗后（改良）根治标本
肿瘤所在位置：外上象限
肿瘤大小：肿块或瘤床不明显
肿瘤实质改变（肿瘤细胞胞质嗜酸性变、细胞空泡化、核增大或呈奇异型、坏死等）有
肿瘤间质改变（如间质纤维化/黏液样变、肉芽肿反应、淋巴细胞/组织细胞浸
润、含铁血黄素沉着、钙化、胆固醇结晶等）：有
非肿瘤性乳腺组织：TDLU基底膜与小叶硬化
肿瘤侵犯范围：乳头（-）基底（-）皮肤（-）脉管侵犯（-）
周围象限乳腺组织：内上（-）内下（-）外下（-）
新辅助治疗反应的评估：乳腺原发灶Miller-Payne分级系统：5级
AJCCypTN分期：ypTX ypNO
淋巴结转移情况：左侧腋窝淋巴结未见转移癌（0/19）。
其他检查：（右乳肿块）腺病伴导管扩张，局灶导管内乳头状瘤。
图6 术后病理图片
术后病理分期：ypTisN0M0；病理评估结果为pCR。
► 后续治疗：
• 因患者达到病理学完全患者，按照CSCO乳腺癌诊疗指南，患者后续按计划于我院行放疗，同时以“曲妥珠单抗”及“帕妥珠单抗”行双靶向辅助治疗，放疗结束后以“亮丙瑞林+他莫昔芬”行内分泌治疗，并坚持双靶向治疗至2023年10月 。后患者坚持内分泌治疗及门诊定期复查。
• 2025年3月患者于门诊行全身复查，各项影像学检查（头颅磁共振、胸部腹部CT、全身骨扫描、乳腺区域彩超）结果未见明确转移复发征象，但肿瘤标志物CA125明显增高。
图7 2025年3月患者复查肿瘤标志物结果
患者肿瘤标志物增高，而既往检测CA125均在正常范围内。无确诊复发转移的影像学证据，无进行化疗或ADC药物或吡咯替尼的治疗指征。 除新辅助治疗后达到PCR之外，患者存在较多风险因素：年轻、原发肿瘤直径＞5cm、新辅助治疗前N3、HR阳性。与ExteNET 研究入组人群特征相符。因此，为最大程度降低患者疾病复发风险，建议使用奈拉替尼行强化辅助治疗。
患者及家属同意此方案，给予办理奈拉替尼门诊特药双通道。服用2月后，患者复查肿瘤标志物，CA125及CA724均降至正常。腹泻较轻，耐受度良好。
服用2月后，患者复查肿瘤标志物，CA125及CA724均降至正常。腹泻较轻，耐受度良好。
图8 2025年5月患者复查肿瘤标志物结果
病例小结
该患者为HER2阳性局部晚期乳腺癌，属于新辅助治疗敏感型，根据CTNeoBC荟萃分析结果显示，HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗如果达到pCR，可以取得生存获益[3][4]。患者在完成新辅助治疗后达到了病理学完全缓解，预示着该患者将得到远期生存获益。但是在双靶向辅助治疗1年余后，患者出现了肿瘤标志物的异常增高，但未发现复发的影像学证据。乳腺癌患者的复查和随访中，应谨慎对待任何异常值，最大可能的尽早发现疾病复发风险并及时给予治疗。患者治疗前分期较高、肿瘤负荷较大，其在pCR之后仍可能面临较高的复发和转移风险。因此，经与患者及家属沟通后给予奈拉替尼强化辅助治疗，2月后患者肿瘤标志物恢复正常。虽然无法证实患者存在复发，但是目前的结果提示我们患者可能顺利的度过了一个复发的极高风险阶段。随着医学研究的不断进步，新的治疗药物和方法不断涌现，未来HER2阳性乳腺癌的治疗效果有望进一步提高。通过综合应用靶向治疗、化疗等多种治疗手段，HER2阳性乳腺癌患者有望获得更长的生存期和更优质的生活质量。专家点评
一 pCR的预后意义与局限性：突破“完全缓解”的表象
尽管pCR在HER2阳性乳腺癌中被公认为积极的预后因子，但肿瘤原发负荷对长期生存的影响常被低估。多项研究证实，即使达到pCR，原发肿瘤>5cm的患者5年复发风险仍高达17.6%（vs. T1-2患者的9.7%），这一现象在淋巴结阳性患者中尤为显著[8]。其核心机制在于：
微转移残留风险：大肿瘤更易存在循环肿瘤细胞（CTC）或骨髓微转移灶，常规影像学及病理检查难以检测。研究表明，cT3以上肿瘤患者术后ctDNA阳性率可达28%，显著高于T1-2患者（12%）[9]。
克隆异质性：>5cm的肿瘤基因组不稳定性更高，可能存在耐药亚克隆。新辅助治疗虽清除主体肿瘤，但耐药克隆可在辅助治疗期间逃逸并增殖[10]。
ER-HER2信号串扰：HR+/HER2+型肿瘤（如本例ER 70%+）中，雌激素受体与HER2通路存在交互激活。曲妥珠单抗单靶治疗可能仅抑制HER2通路，而残留肿瘤细胞可通过ER通路复活，导致延迟复发[11]。
二 该患者的高危特征剖析：多维度风险评估的必要性
本例患者（cT3N3M0 III期）的复发风险源于分子分型、肿瘤负荷与年龄的三重叠加：
分子分型层面：
HR+/HER2+亚型具有独特的生物学行为。研究显示，此类肿瘤中ER信号可激活PI3K/mTOR通路，削弱曲妥珠单抗的抗增殖效应。ExteNET亚组分析证实，HR+患者从奈拉替尼强化中获益更显著（5年iDFS提升11.3%，HR=0.58）[8][10]cT3（5.5cm）与cN3（腋窝+锁骨下转移）是高危的核心标志。CTNeoBC荟萃分析显示，新辅助前N+且T>5cm患者中，即使达到pCR，5年远处转移风险仍达21%，显著高于淋巴结阴性患者（7%）[12]。其机制可能与淋巴管侵袭增加微转移概率相关。年龄层面：
37岁年轻患者的肿瘤更具侵袭性。流行病学研究显示，[8]。年轻患者基因组不稳定性更高，且卵巢功能旺盛可能导致ER通路持续激活。三
奈拉替尼强化治疗的作用机制：多通路阻断的生物学基础
广谱HER受体抑制：
奈拉替尼可共价结合HER1/2/4的激酶域，永久灭活激酶活性。尤其对HER2/HER3异源二聚体（HR+乳腺癌主要增殖驱动信号）的抑制强度是拉帕替尼的5倍[10]。在HR+/HER2+细胞中，奈拉替尼下调ER转录活性（磷酸化ERα-Ser167减少80%），克服他莫昔芬耐药。临床前研究显示，其对他莫昔芬耐药株的IC50仅为拉帕替尼的1/10[11]。奈拉替尼血脑屏障透过率是曲妥珠单抗的15倍，可有效预防脑转移（ExteNET研究中脑转移风险降低42%）。本例CA125升高提示潜在微转移，奈拉替尼治疗2月后标志物复常印证了微转移控制[8][10]本例决策完美诠释了“高危识别-精准强化-动态监测”的现代乳腺癌管理理念：
ExteNET研究的实践转化：
该研究证实，对完成曲妥珠单抗治疗的HR+/淋巴结阳性患者，奈拉替尼强化1年使5年iDFS率从84.7%提升至90.2%（HR=0.58，P=0.002）[8]。值得注意的是，pCR亚组仍获益显著（5年iDFS绝对提升9.8%，HR=0.44），彻底颠覆“pCR即治愈”的传统观念[11]。本例在影像学阴性时依据CA125升高启动治疗，符合ESMO指南“分子复发”管理策略。CA125作为卵巢癌标志物，在乳腺癌中提示腹膜微转移可能。其升高先于影像学复发中位4.5个月，为早期干预提供窗口[13]。奈拉替尼在双靶治疗（HP）结束后[10]。结语
“pCR不是终点，而是精准强化的起点”——本例37岁高危患者的管理，彰显了现代乳腺癌治疗的范式转变。对于原发肿瘤>5cm的HER2阳性患者，即使达到pCR，仍需通过多维度风险分层（分子分型、肿瘤负荷、年龄）识别隐匿风险，并依托奈拉替尼的强化机制（阻断HER/ER串扰、清除微转移）改写生存曲线。随着ctDNA等分子监测技术的普及，乳腺癌治疗正从“被动等待复发”迈向“主动清零微转移”的新纪元。未来，基于MRD（微小残留病灶）的动态强化策略，将为实现“功能性治愈”提供可能。
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审校：Aurora
排版：Kenken
执行：Faline
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来源：医脉通肿瘤科
