前献解泌第54期 | 马宏教授与您共同探讨mCRPC系统治疗策略

摘要：本期与我们用声音见面的是北京医院马宏教授，他将与大家一同分享近期美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志（影响因子：41.9）

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是北京医院马宏教授，他将与大家一同分享近期美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志（影响因子：41.9）的关于转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）系统治疗的指南更新内容。

研究背景

前列腺癌是常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，预计2024年美国新发病例299,010例（占所有新发癌症病例的29%），死亡病例35,250例（占所有癌症相关死亡的11%），发病率和死亡率分别位居美国男性恶性肿瘤的第1位和第2位。转移性前列腺癌是导致前列腺癌患者疾病负担的主要原因。ASCO专家组编撰了mCRPC系统治疗指南，该指南自2014年发布以来，曾于2022年和2023年迎来2次重点更新。本次指南更新的目的在于，基于现有最佳循证医学证据评估mCRPC系统治疗方案，为临床实践提供建议。本指南将解答有关疾病诊断、基因检测、治疗以及小细胞癌、神经内分泌癌和低分化前列腺癌治疗等多方面的问题[1]

指南推荐内容

● 临床实践原则

1. mCRPC定义为睾酮达到去势水平（

2. 专家组建议转移性前列腺癌患者尽早进行胚系和体细胞基因检测。

3. 专家组建议依据患者在去势敏感阶段接受的既往治疗策略，结合每位患者的临床状态、癌症相关症状和体征、治疗相关毒性、潜在药物相互作用、治疗成本和药物可及性进行个体化治疗。

4. 专家组建议mCRPC患者需要持续接受雄激素剥夺治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）或手术去势，以维持睾酮去势水平。

5. 专家组建议早期整合姑息治疗和支持治疗团队，以进行症状管理并评估mCRPC患者的治疗目标。

6. 专家组建议对骨转移患者使用骨保护剂以降低骨相关事件风险。

7. 目前，关于mCRPC患者最佳治疗顺序的随机对照试验数据有限，因为在mCRPC阶段的某些疗法现已用于早期去势敏感性前列腺癌的治疗。

● mCRPC系统治疗策略

1.既往去势敏感性或非转移性CRPC阶段接受ADT单药治疗且进展为mCRPC（见图1）：

1.1：专家组建议在开始全身治疗前进行同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）基因检测。如BRCA1/2突变阳性，首选方案包括：尼拉帕利+阿比特龙、奥拉帕利+阿比特龙或他拉唑帕利+恩扎卢胺。

1.2：对于携带其他HRR突变（PALB2、ATM、ATR、CHEK2、FANCA、RAD51C、NBN、MLH1、MRE11A、CDK12）的患者，专家组建议使用他拉唑帕利+恩扎卢胺治疗。

1.3：对于不携带HRR突变的患者，专家组建议使用阿比特龙+泼尼松、恩扎卢胺或多西他赛单药治疗。

1.4：对于有症状的单纯骨转移且无已知内脏转移或大的淋巴结转移（＞3 cm）的患者，专家组建议使用镭-223治疗。

1.5：对于经上述方案治疗后进展、存在微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的患者，专家组建议使用帕博利珠单抗治疗。

1.6：对于PSA缓慢升高、无症状或轻微症状、低肿瘤负荷且无内脏转移的惰性病程患者，专家组建议使用sipuleucel-T治疗。

1.7：对于部分特定的寡转移患者，专家组建议经多学科评估后，进行转移灶定向治疗（放疗或手术切除）。

图1 既往仅接受ADT治疗后进展的患者的治疗路径

2.既往ADT和雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor，ARPI）治疗后进展的mCRPC（见图2）：

2.1：对于携带BRCA1/2突变的患者，专家组建议使用奥拉帕利单药治疗。

2.2：对于携带其他HRR突变的患者，专家组建议使用奥拉帕利单药治疗。

2.3：对于不携带HRR突变的患者，专家组建议使用镭-223或多西他赛治疗。

2.4：对于部分特定患者，专家组建议使用sipuleucel-T或局部治疗。

图2 既往ADT和ARPI治疗后进展的患者的治疗路径

3.既往ADT和多西他赛化疗后进展的mCRPC（见图3）：

3.1：对于携带HRR突变的患者，治疗方案参照1.1＆1.2。

3.2：对于不携带HRR突变的患者，专家组建议使用阿比特龙+泼尼松、恩扎卢胺或卡巴他赛化疗。

3.3：专家组建议符合条件的患者可以使用镭-223或帕博利珠单抗治疗（具体标准见1.4＆1.5）。

图3 既往ADT和多西他赛化疗后进展的患者的治疗路径

4.既往ADT、ARPI和多西他赛化疗后进展的mCRPC：

4.1：对于前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）阳性的患者，专家组建议使用177Lu-PSMA-617或卡巴他赛治疗。

4.2：对于携带HRR突变的患者，专家组建议使用奥拉帕利单药治疗。

4.3：专家组建议符合条件的患者可以使用镭-223或帕博利珠单抗治疗（具体标准见1.4＆1.5）。

4.4：在上述治疗后仍出现进展的患者，专家组建议可考虑以下策略，如参加临床试验、卡巴他赛+卡铂、卡铂单药、最佳支持治疗、临终关怀。

图4 既往ADT、ARPI、多西他赛化疗后进展的患者的治疗路径

● 原发或治疗期间发生的小细胞神经内分泌前列腺癌的治疗

1.1：专家组推荐参考小细胞肺癌的系统治疗，使用顺铂或卡铂+依托泊苷作为一线治疗方案。

1.2：对于小细胞神经内分泌前列腺癌或TP53、RB1和PTEN基因中≥2个有害变异的患者，专家组建议使用卡铂+卡巴他赛治疗。

1.3：对于符合条件的患者，专家组建议在含铂化疗进展后参加临床试验。在特定患者人群中，专家组建议可参照小细胞肺癌的研究结果类推，先接受化疗（卡铂和/或顺铂+依托泊苷），随后接受免疫治疗，再接受免疫维持治疗、芦比替定、拓扑替康和tarlatamab。但上述药物缺乏在小细胞神经内分泌前列腺癌中的前瞻性临床研究，应在个案基础上谨慎考虑。

图5 原发或治疗期间发生的小细胞神经内分泌前列腺癌的治疗

● mCRPC系统治疗的疗效评估

1.1：专家组建议从以下3个方面综合评估患者是否从系统治疗中获益：1）临床评估，评估治疗耐受性及癌症相关症状；2）血液学检查，如PSA、全血细胞计数和综合代谢组；3）影像学评估。

1.2：专家组推荐使用99Tc骨扫描和胸部、腹部和盆腔计算机断层扫描（computed tomography，CT）评估疾病进展。可每3-6个月进行一次，或在PSA升高和/或出现临床进展证据时进行。

专家有话说

mCRPC是前列腺癌的终末阶段，患者整体预后较差，如何选择合适的治疗药物，优化mCRPC的治疗模式以改善患者生存，是每一位泌尿外科医生关注的重点问题。本次更新的ASCO指南立足循证医学证据，详细阐述了mCRPC的系统治疗策略，并重点突出了精准治疗和多学科协作在mCRPC患者管理中的作用。传统放化疗和ARPI是目前mCRPC的常用治疗方案，基于精准检测结果的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂、放射性核素等创新药物的出现进一步丰富了mCRPC的治疗选择，但目前仍缺乏关于最佳治疗顺序的证据。在临床实践中，我们需要综合考虑患者基线特征、治疗史、治疗潜在毒性、成本和药物可及性等多重因素，为患者制定个体化治疗策略。而基于前列腺癌雄激素依赖性的特点，无论是过去、现在，还是在可以预见的未来，ADT都是前列腺癌治疗中不可或缺的部分，ASCO指南推荐，即便对于mCRPC患者也需要持续接受ADT治疗，以维持睾酮去势水平。

曲普瑞林是临床常用的ADT药物之一，可以深度降低睾酮水平，改善患者生存。一项回顾性汇总分析，纳入3项前瞻性III期研究中共计592例前列腺癌患者（大多数接受曲普瑞林单药治疗，仅4例接受雄激素受体轴靶向治疗）的数据，旨在评估患者接受曲普瑞林治疗后达到的睾酮最低值是否与总生存期（overall survival，OS）和疾病特异性生存期（disease-specific survival，DSS）改善有关[2]。结果显示，在意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群中，经曲普瑞林治疗后睾酮水平＜10、≥10且＜20、≥20且＜50和≥50 ng/dL的患者比例分别为96%、3.2%、0.34%和0.17%。主要分析结果显示，随着睾酮最低值的降低，患者的OS更好（所有p均＜0.001），在敏感性/补充性分析中仍可观察到这一趋势。主要分析未观察到睾酮最低值降低与DSS的改善显著相关，敏感性/补充性分析结果显示，随着睾酮最低值的降低，患者的DSS更高（1-262天，p=0.01；合并组1-518天，p=0.03；合并组1-262天，p=0.005） [2]同时，随着诊疗水平的不断提升，前列腺癌的治疗已呈现出长生存周期、重生活质量的“慢病化”特征。曲普瑞林6月剂型可以进一步延长注射间隔，提升患者诊疗的便利性，为患者更好的治疗体验。欧洲的一项非干预性、横断面研究分析了414例局部晚期或转移性前列腺癌患者对促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）注射频率、满意度、医疗资源利用率和治疗决策参与度的偏好[3]。结果显示，53.9%的患者倾向于6个月的注射频率，27.3%的患者倾向于3个月的注射频率。在6个月注射频率的患者中，77.0%的患者对治疗感到满意。便利性与规律性是促使患者选择6个月注射频率的重要因素[3]。

总之，曲普瑞林6月剂型进入临床实践为广大前列腺癌患者带来了灵活、便捷的长期治疗选择，并凭借夯实的PSA、睾酮抑制效果和良好的安全性力争为前列腺癌患者带来更好的诊疗体验。

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