Cell Reports Medicine | 苏州系统医学研究所团队工程化改造T细胞“双引擎”激活树突状细胞，为实体瘤治疗破局

摘要：在癌症免疫治疗的赛道上，CAR-T细胞疗法虽已在血液肿瘤中创造奇迹，却因实体瘤微环境的“免疫抑制壁垒”屡屡受挫——肿瘤内树突状细胞（DC）数量不足、功能失调，导致T细胞无法有效激活；肿瘤抗原的异质性更让单一靶点的CAR-T细胞难以覆盖所有癌细胞。近日，一项发表

在癌症免疫治疗的赛道上，CAR-T细胞疗法虽已在血液肿瘤中创造奇迹，却因实体瘤微环境的“免疫抑制壁垒”屡屡受挫——肿瘤内树突状细胞（DC）数量不足、功能失调，导致T细胞无法有效激活；肿瘤抗原的异质性更让单一靶点的CAR-T细胞难以覆盖所有癌细胞。近日，一项发表于《Cell Reports Medicine》的研究给出突破性方案：通过工程化改造T细胞，使其同时分泌两种关键因子Flt3L和XCL1（简称“FX”），可显著增强DC的招募与功能，激活内源性多克隆T细胞反应，不仅能控制抗原异质性肿瘤，更在动物模型中展现出超越传统CAR-T的疗效。

痛点直击：实体瘤免疫治疗的“两大拦路虎”

实体瘤的治疗难点在于，肿瘤微环境（TME）中DC数量稀少且功能异常，无法有效呈递肿瘤抗原并激活T细胞；同时，肿瘤细胞常通过丢失抗原逃避免疫攻击。传统CAR-T细胞依赖自身抗原识别，难以应对这种“动态异质性”，导致疗效受限。

此前研究表明，DC中的“交叉呈递型cDC1”是激活CD8+ T细胞的关键，但实体瘤中cDC1数量不足且功能被抑制；而抗原扩散（antigen spreading）——即免疫系统从针对单一抗原扩展至识别多种抗原的过程——是持久的抗肿瘤免疫所必需的。然而，现有疗法多聚焦于单一靶点或单纯增加DC数量，未能同时解决“数量不足”与“功能激活”的双重问题。

创新策略：FX工程化T细胞“唤醒”肿瘤微环境

针对这一痛点，研究团队提出“双因子协同”策略：设计工程化T细胞，使其持续分泌Flt3L（一种促进DC发育的关键细胞因子）和XCL1（一种招募XCR1+ cDC1的趋化因子）。这两种因子的联合作用，旨在同时解决DC的“数量”与“功能”问题。

实验结果显示，FX-armed T细胞（即分泌FX的T细胞）在肿瘤内形成“免疫激活微环境”：

DC招募与成熟：XCL1通过XCR1轴高效招募cDC1，Flt3L则促进DC前体分化为成熟cDC1。在小鼠黑色素瘤和结直肠癌模型中，FX-armed T细胞治疗组肿瘤内cDC1数量较对照组增加3-5倍，且这些DC高表达共刺激分子（如CD40、CD80）和促炎因子（如IL-12），功能显著增强。

抗原扩散与多克隆T细胞激活：成熟的DC能有效呈递多种肿瘤抗原，激活内源性T细胞的“多克隆扩增”。单细胞测序显示，FX-armed T细胞治疗后，肿瘤内CD8+ T细胞克隆多样性显著增加，针对不同肿瘤抗原（如SIIN、p15E）的功能性T细胞比例上升，其中效应记忆T细胞（Tem）和效应T细胞（Teff）占比提升，耗竭T细胞（Tex）比例下降。

协同增效与广谱抗肿瘤：FX-armed T细胞与PD-L1抑制剂联用时，肿瘤抑制效果进一步增强，小鼠生存期延长超50%。更关键的是，在混合抗原异质性肿瘤（如B16-OVA与B16F10混合模型）中，FX-armed T细胞仍能通过激活针对不同抗原的T细胞克隆，有效控制肿瘤生长，而传统CAR-T细胞因抗原丢失很快失效。

临床转化与未来展望：人源化模型验证可行性

为验证这一策略的临床潜力，研究团队构建了“Flt3KO&hFLT3LG人源化小鼠模型”——该模型通过基因编辑敲除小鼠Flt3基因，同时引入人源FLT3配体（hFLT3LG），模拟人类DC发育环境。实验中，靶向人源B7-H3的FX-armed CAR-T细胞（hCAR-FX）在前列腺癌（PC3）和黑色素瘤（A375-B7-H3）模型中展现出显著疗效：肿瘤体积较传统CAR-T组缩小60%以上，小鼠生存期延长40%。

更重要的是，FX-armed T细胞在人源化模型中仍能激活内源性人源T细胞，诱导抗原扩散。这意味着即使肿瘤存在抗原异质性，FX工程化T细胞也能通过唤醒DC网络，调动广泛的T细胞应答，突破传统疗法的局限。

这项研究的突破在于，首次通过工程化T细胞同时调控DC的“招募-成熟-功能”全链条，解决了实体瘤免疫治疗中DC不足与抗原异质两大核心问题。其在大鼠和人源化模型中的验证结果，为后续临床试验奠定了坚实基础。

目前，研究团队已申请相关专利，并计划与医院合作开展I期临床试验，重点探索FX-armed CAR-T在实体瘤（如肺癌、乳腺癌）中的应用。

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