摘要：京都大学科学家在研究精子干细胞时意外发现了一种全新的DNA组织机制，这一发现不仅揭示了男性不育的新原因，还为某些癌症治疗开辟了意想不到的途径。这项发表在《自然结构与分子生物学》期刊上的研究表明，一种名为STAG3的蛋白质在生殖细胞和癌细胞中都发挥着关键作用，为

信息来源：https://www.sciencedaily.com/releases/2025/08/250826005229.htm

京都大学科学家在研究精子干细胞时意外发现了一种全新的DNA组织机制，这一发现不仅揭示了男性不育的新原因，还为某些癌症治疗开辟了意想不到的途径。这项发表在《自然结构与分子生物学》期刊上的研究表明，一种名为STAG3的蛋白质在生殖细胞和癌细胞中都发挥着关键作用，为理解生命的基本过程提供了全新视角。

研究团队发现了STAG3-黏连蛋白复合物，这是一种此前未被识别的DNA组织者，它以独特方式调控精原干细胞（SSC）的基因表达。当这种蛋白质缺失时，小鼠的精子干细胞无法正常发育成熟，导致不育。更令人惊讶的是，同样的蛋白质在人类免疫B细胞和B细胞淋巴瘤中高度表达，阻断它能够显著减缓肿瘤细胞生长。

DNA折叠的精密工程

研究人员发现了STAG3，这是一种与精子生成和癌症生长相关的秘密DNA组织者——它具有令人惊讶的双重作用，蕴含着巨大的医学潜力。图片来源：Shutterstock

在每个细胞核内，近两米长的DNA必须精确折叠并储存在比头发丝还细的微小空间中。这种折叠过程高度有序，形成被称为"隔离结构域"的功能区域，这些区域控制着基因的开启和关闭。黏连蛋白复合物作为环状蛋白质结构，在构建这些DNA边界中发挥核心作用。

传统观念认为，黏连蛋白主要以两种形式存在：参与细胞分裂的有丝分裂黏连蛋白和参与生殖细胞减数分裂的减数分裂黏连蛋白。然而，京都大学人类生物学高等研究中心主任斋藤光则教授领导的研究团队发现，现实情况远比这种二分法复杂。

研究团队通过体外培养精原干细胞，利用先进的蛋白质定位技术绘制了不同黏连蛋白在细胞中的分布图谱。他们惊讶地发现，通常在细胞分裂过程中与STAG1或STAG2配对的RAD21蛋白，竟然与STAG3形成了新的复合物。STAG3此前被认为仅在减数分裂期间发挥作用，这一发现彻底颠覆了科学家对黏连蛋白功能的认知。

通过免疫沉淀-质谱法技术，研究团队确认了RAD21和STAG3确实形成了一个稳定的蛋白质复合物，他们将其命名为STAG3-黏连蛋白。这种新发现的复合物具有与传统黏连蛋白截然不同的特性，特别是它创造的DNA边界异常"脆弱"，这种特殊性质恰好符合精原干细胞独特的基因调控需求。

生育力的分子基础

为了深入理解STAG3-黏连蛋白的功能，研究人员构建了两种转基因精原干细胞系：一组完全缺乏STAG3蛋白，另一组仅含有STAG3而缺失其他黏连蛋白亚基。实验结果证实，STAG3-黏连蛋白正是精原干细胞中DNA边界异常薄弱的根本原因。

更重要的发现是，缺乏STAG3的小鼠精原干细胞无法有效从干细胞状态转换到精子发育的下一阶段。这种发育阻滞直接导致了雄性小鼠的生育问题，表明STAG3-黏连蛋白不仅仅是DNA的组织者，更是生殖细胞正常发育不可或缺的调控因子。

这一发现对理解男性不育具有重要意义。在人类中，约有15%的夫妇面临生育困难，其中男性因素占据相当比例。传统的不育研究主要关注精子的形态、数量和活力，而这项研究首次在分子水平上揭示了精子干细胞发育调控的新机制。STAG3蛋白功能异常可能是导致某些不明原因男性不育的重要因素，为临床诊断和治疗提供了新的靶点。

癌症治疗的意外收获

基于STAG3在有丝分裂细胞中的功能，研究团队进一步探索了这种蛋白质在其他人类细胞类型中的表达模式。通过分析大规模的人类细胞表达数据库，他们发现STAG3在免疫系统的B细胞和B细胞淋巴瘤中表达水平异常高。

B细胞是免疫系统中负责产生抗体的关键细胞，而B细胞淋巴瘤是一类常见的血液系统恶性肿瘤。研究人员在实验室条件下测试了阻断STAG3对淋巴瘤细胞生长的影响，结果显示，抑制STAG3功能能够显著减缓这些癌细胞的增殖速度。

这一发现具有重要的临床意义。B细胞淋巴瘤包括多种亚型，如弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，虽然现有治疗方法已经相当有效，但仍有部分患者面临复发和耐药问题。STAG3作为一个新的治疗靶点，可能为这些患者提供新的治疗选择。

更值得关注的是，STAG3的独特作用机制可能使其成为精准治疗的理想靶点。由于正常体细胞中STAG3表达水平相对较低，特异性抑制这种蛋白质可能对正常细胞产生较小的副作用，同时有效抑制癌细胞生长。这种选择性作用是癌症药物开发中追求的重要特征。

基础科学的转化价值

这项研究完美诠释了基础科学研究的价值。研究团队最初的目标是理解精子干细胞的基本生物学特性，却意外发现了一个与癌症治疗相关的新靶点。这种"意外收获"在科学史上并不罕见，许多重要的医学突破都源于对基础生物学问题的深入探索。

STAG3-黏连蛋白的发现也为表观遗传学研究开辟了新方向。表观遗传学研究基因表达的调控机制，而不涉及DNA序列的改变。黏连蛋白通过改变DNA的三维结构来调控基因表达，是表观遗传调控的重要组成部分。STAG3-黏连蛋白的独特性质为理解表观遗传调控的复杂性提供了新的视角。

研究还揭示了一个重要概念：仅仅改变STAG3的表达水平就能改变睾丸中干细胞的比例，这表明存在一种新的机制来调节干细胞在正常分裂和减数分裂之间的转换。这种发现对干细胞生物学具有重要意义，可能为开发基于干细胞的治疗方法提供新思路。

未来研究方向

尽管这项研究取得了重要进展，但仍有许多问题需要进一步探索。首先，需要阐明STAG3-黏连蛋白调控基因表达的精确分子机制。其次，需要在人类临床样本中验证STAG3与男性不育和B细胞淋巴瘤的关系。第三，需要开发特异性的STAG3抑制剂并评估其治疗效果和安全性。

从转化医学角度看，这项研究为两个看似无关的医学领域——生殖医学和肿瘤学——建立了意想不到的联系。这种跨领域的发现可能促进不同医学专科之间的合作，推动更加综合性的治疗策略发展。

随着对STAG3功能理解的深入，科学家们有望开发出新的诊断方法和治疗策略。在不育治疗方面，可能通过调节STAG3活性来改善精子干细胞功能；在癌症治疗方面，STAG3抑制剂可能成为新一代抗癌药物的候选化合物。

这项研究再次证明了基础科学研究的重要价值，也展示了现代分子生物学技术在揭示生命奥秘方面的强大能力。从精子干细胞到癌症治疗，STAG3-黏连蛋白的发现为医学进步开辟了新的可能性，也为科学家们提供了新的研究方向。

来源：人工智能学家