摘要：最近，纪念斯隆凯瑟琳癌症中心又找到了一种独特的靶向KRAS突变的方法，或许能为KRAS突变的癌症患者带来长期的缓解[1,2]。这种方法就是针对KRAS突变的癌症疫苗。
KRAS突变可以说是癌症治疗领域的明珠，一度被认为“不可成药”，直到最近才有了针对KRASG12C突变的靶向药，但大多数患者依然会在几个月内耐药进展。
最近，纪念斯隆凯瑟琳癌症中心又找到了一种独特的靶向KRAS突变的方法，或许能为KRAS突变的癌症患者带来长期的缓解[1,2]。这种方法就是针对KRAS突变的癌症疫苗。
初步的临床试验中，25位微小残留病（MRD）阳性的KRAS突变实体瘤患者（20例胰腺癌，5例结直肠癌）在手术和化疗后接受了针对KRAS突变的癌症疫苗ELI-002 2P的治疗，中位无复发生存期达到16.33个月。其中17位免疫激活效果较好的患者，更是在中位随访19.7个月后，仍未达到中位无复发生存期，肿瘤复发或死亡风险较另外8人下降了88%。
KRAS突变一直是最难被攻克的癌症治疗靶点之一，但其实有一种非常简单的靶向KRAS突变的方法——利用人体的免疫系统。
像其它癌症中的基因突变一样，KRAS突变也会产生特殊的肿瘤新抗原。2020年一项研究就发现，参与研究的20位健康受试者体内，100%存在针对KRASG12D或KRASG12V突变的T细胞[3]。如果能用疫苗激活这些针对KRAS突变的T细胞，或许就能战胜携带KRAS突变的肿瘤。
考虑到传统疫苗缺乏靶向性，免疫激活效果不佳，研究人员专门设计了淋巴结靶向疫苗ELI-002 2P。这种疫苗将两种KRAS突变抗原肽（G12D和G12V）和TLR9激动剂连接在可以结合白蛋白的脂质上，搭乘白蛋白的“便车”进入淋巴结，能更有效的激活针对KRAS突变的适应性免疫。
ELI-0022P的初次临床试验共纳入25位手术和化疗后MRD阳性的KRAS突变胰腺癌或结直肠癌患者。在ELI-0022P治疗后，大多数患者体内都诱导出了针对KRAS突变肿瘤的免疫反应，16/20的胰腺癌患者和5/5的结直肠癌患者肿瘤标志物明显降低。
在中位随访19.7个月后，数据显示全部25位患者的中位总生存期达到28.94个月，中位无复发生存期16.33个月。其中，20位胰腺癌患者的中位总生存期28.94个月，中位无复发生存期15.31个月。
在这些患者中，有17人免疫激活效果较好，T细胞反应强度增强了9.17倍以上。这17位患者中，有5人在ELI-0022P治疗后未接受任何其它治疗且没有复发，6人在肿瘤标志物升高后进行了化疗，但在随访期间也没有明显的病情进展。
相比另外8位免疫效果较差的患者，这17位患者的死亡风险降低了77%，而疾病复发或死亡风险降低了88%。
而在安全性方面，研究中未发生≥3级的治疗相关不良事件，仅有12位患者出现了和ELI-0022P相关的1~2级不良事件，主要为疲劳、注射部位反应和肌痛。没有患者因不良事件导致停药或死亡。
目前，研究人员已经启动了ELI-0027P疫苗辅助治疗胰腺癌的II期临床研究，将能覆盖G12D、G12R、G12V、G12S、G12A、G12C和G13D共7种类型的KRAS/NRAS突变，比现有的ELI-0022P疫苗应用范围更广。期待这一方法能帮助我们战胜KRAS突变肿瘤
参考文献：
[1].Wainberg Z A, Weekes C D, Furqan M, et al. Lymph node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: phase 1 AMPLIFY-201 trial final results[J]. Nature Medicine, 2025: 1-6.
[2].Pant S, Wainberg Z A, Weekes C D, et al. Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial[J]. Nature medicine, 2024, 30(2): 531-542.
[3].Sim M J W, Lu J, Spencer M, et al. High-affinity oligoclonal TCRs define effective adoptive T cell therapy targeting mutant KRAS-G12D[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020, 117(23): 12826-12835.
来源：咚咚肿瘤科一点号
