摘要：背景：关于不同类型的更年期激素治疗 (MHT) 与乳腺癌风险的关联，已发表的研究结果并不一致，且关于长期影响的信息有限。我们汇总了关于这些关联的已发表和未发表的流行病学证据，并回顾了相关的随机证据。

更年期激素治疗的类型和时间与乳腺癌风险：全球流行病学证据的个体参与者荟萃分析

背景： 关于不同类型的更年期激素治疗 (MHT) 与乳腺癌风险的关联，已发表的研究结果并不一致，且关于长期影响的信息有限。我们汇总了关于这些关联的已发表和未发表的流行病学证据，并回顾了相关的随机证据。

方法： 主要分析使用了所有符合条件的前瞻性研究中的个体参与者数据，这些研究旨在了解 MHT 的使用类型和时间；主要分析对象为拥有完整 MHT 使用信息的个人。研究通过定期检索 1992 年 1 月 1 日至 2018 年 1 月 1 日期间的众多正式和非正式来源进行筛选。纳入了当前使用者，纳入时间为最后一次报告 MHT 使用后 5 年内（平均 1.4 年）。逻辑回归计算得出的校正风险比 (RR) 可用于比较特定 MHT 使用者群体与从未使用者群体。

研究结果： 前瞻性随访期间，108 647名绝经后女性患乳腺癌，平均年龄65岁（标准差7岁）；其中55 575名（51%）曾使用过MHT。在信息完整的女性中，目前使用者的平均MHT持续时间为10年（标准差6岁），既往使用者的平均MHT持续时间为7年（标准差6岁）；绝经时平均年龄为50岁（标准差5岁），开始使用MHT时平均年龄为50岁（标准差6岁）。除阴道雌激素外，所有MHT类型均与乳腺癌风险增加相关，且风险随使用时间延长而稳步增加，且雌孕激素制剂的风险高于单纯雌激素制剂。对于目前使用孕激素的女性，即使在第1-4年，这些额外风险也同样明显（雌激素-孕激素RR 1.60，95% CI 1.52-1.69；仅雌激素RR 1.17，1.10-1.26），并且在第5-14年，风险增加一倍（雌激素-孕激素RR 2.08，2.02-2.15；仅雌激素RR 1.33，1.28-1.37）。第5-14年，每日使用孕激素的女性的雌激素-孕激素风险高于频率较低的女性（RR 2.30，2.21-2.40 vs 1.93，1.84-2.01；异质性p

解读： 如果这些关联在很大程度上是因果关系，那么对于发达国家体重平均的女性而言，从50岁开始进行5年的MHT，将导致50-69岁年龄段乳腺癌发病率增加：每50名每日服用雌激素加孕激素制剂的女性中约有1人；每70名服用雌激素加间歇性孕激素制剂的女性中约有1人；每200名仅服用雌激素制剂的女性中约有1人。而10年MHT的相应过量将大约增加两倍。

本研究之前的证据

要可靠地评估更年期激素治疗 (MHT) 与乳腺癌之间的关联，需要避免明显的混杂因素或偏倚，并对 MHT 使用的重要特征（使用的类型、首次使用年龄、使用持续时间以及距上次使用的时间）进行类似分类。对已发表数据的审查无法提供这一点。我们在 1997 年报告称，目前和近期使用 MHT 的人患乳腺癌的风险增加，但当时关于不同类型 MHT 或其长期影响的信息很少。自 1992 年以来，我们定期从合作者、评论文章和参考文献列表中系统搜索已发表和未发表的研究，并定期搜索 MEDLINE 和 PubMed；搜索词包括“乳腺癌风险”、“队列”、“前瞻性”、“病例对照”、“HT”、“激素对照*”、“激素替代”、“更年期*”、“生殖*”、“激素*”和“HRT”。搜索截止日期为 2018 年 1 月 1 日。这里也审查了随机证据，主要是针对 60 岁以后开始使用激素的情况。

本研究的附加价值

在一项涵盖所有符合条件的前瞻性研究的个体参与者荟萃分析中，现在可以基于超过10万名罹患乳腺癌的绝经后女性得出结论。这些女性中有一半曾使用过MHT，大多数始于40-59岁绝经期前后。前瞻性研究避免了回顾性研究中可能存在的偏倚，而大量的病例样本也限制了偶然性的影响。除阴道雌激素外，所有类型的MHT均与罹患乳腺癌的风险增加相关。雌激素-孕激素制剂的风险高于仅含雌激素的制剂，尤其是在孕激素每日服用而非间歇性服用的情况下。雌激素受体阳性肿瘤与MHT的关联性远高于雌激素受体阴性肿瘤。对于当前使用者，即使在使用 MHT 1-4 年（平均 3 年）期间也存在明显的超额风险，并且随着使用时间的延长，风险逐渐增加。在 MHT 使用 5-14 年间，如果在 40-44 岁、45-49 岁、50-54 岁和 55-59 岁开始使用 MHT，相对风险 (RR) 同样增加；如果在 60 岁以后开始使用 MHT，RR 似乎会降低。肥胖也会降低这些风险，尤其是对于仅含雌激素的 MHT（对肥胖女性几乎没有效果）。停止使用 MHT 后，乳腺癌的超额风险会持续十多年，并且 MHT 使用时间越长，这种风险就越大。使用不到 1 年，风险就很小。

所有现有证据的含义

如果这些关联在很大程度上是因果关系，那么自1990年以来，西方国家使用MHT已导致约100万例乳腺癌，而全球乳腺癌患者总数约为2000万例。对于西方国家体重平均的女性而言，从50岁开始，连续5年使用雌激素联合每日孕激素MHT，将使50-69岁女性20年乳腺癌风险从6.3%增至8.3%，即每100名女性绝对增加2.0例（每50名使用者中就有1例）。同样，连续5年使用雌激素联合间歇性孕激素MHT，将使20年乳腺癌风险从6.3%增至7.7%，即每100名女性绝对增加1.4例（每70名使用者中就有1例）。最后，使用仅含雌激素的MHT 5年，会使20年风险从6.3%增至6.8%，即每100名女性绝对增加0.5人（每200名使用者中就有1人）；对于体型较瘦的女性，这种超额风险会更高，但对于肥胖女性，仅含雌激素的MHT几乎不会引起超额风险。使用10年，20年发病率的增幅约为使用5年的两倍。

介绍

之前对全球证据进行的荟萃分析发现，目前和近期使用更年期激素疗法 (MHT) 的人罹患乳腺癌的风险增加，但关于不同类型 MHT 的影响或停止使用 MHT 后的长期风险的信息很少。从那时起，出现了许多新信息，包括随机试验的结果（附录第 6-15 页），一般显示同时含有雌激素和孕激素的制剂患乳腺癌的风险大于仅含有雌激素的制剂，但关于过去使用长期影响的已发表信息仍然有限。

MHT 主要在西方国家使用，自 1970 年以来约有 6 亿妇女年使用 MHT。在20 世纪 90 年代，使用量迅速增加，在 21 世纪初突然减半，在 2010 年代趋于稳定，目前使用者约为 1200 万。女性通常在更年期前后开始使用 MHT，并且可以持续数年。在这个年龄段，乳腺癌是西方国家最常见的恶性肿瘤；近 3% 的女性在 50 多岁时被诊断出患有乳腺癌。虽然欧洲和美国的监管机构建议在需要时尽可能缩短 MHT 的使用时间，但一些临床指南建议减少处方限制。

大多数单项研究规模太小，无法可靠地评估仅使用几年MHT的长期乳腺癌风险。此外，一些流行病学证据尚未发表，而21世纪之前完成的研究必然缺乏关于既往使用MHT的长期影响的信息。要可靠地评估乳腺癌风险与当前和既往使用MHT之间的关联，需要审查全球范围内的所有证据，并仔细控制可能存在明显偏倚和混杂因素的因素。对已发表数据的审查无法提供这一点。

因此，乳腺癌激素因素协作组 (Collaborative Group on Hormal Factors in Breast Cancer) 致力于整合符合条件的流行病学研究中已发表和未发表的个体参与者数据，并结合MHT使用类型和时机信息进行集中分析。整合这些研究后，在40多岁或50多岁开始使用MHT的女性中，发现了大量的乳腺癌病例。

虽然前瞻性研究中，60多岁才开始接受MHT的女性相对较少，但针对这些制剂的随机试验中，大多数女性在招募时年龄超过60岁，因为这些试验的主要目的是评估MHT对血管疾病（在年轻人群中较少见）的潜在保护作用。本文将单独综述这些试验及其他相关的随机试验。

讨论

在绝经前后开始接受全身性激素治疗的患者，罹患浸润性乳腺癌的风险高于从未使用过此类药物的患者。目前使用者的超额风险高于既往使用者，但部分风险在停用 MHT 后仍会持续存在十多年。使用 MHT 不到 1 年时，超额风险很小，但使用 1-4 年后，超额风险明显增加，且使用时间越长，风险越增加。对于目前使用 MHT 的患者，ER+ 疾病的超额风险高于 ER- 疾病。雌孕激素制剂的风险高于仅含雌激素的制剂，尤其当孕激素每日使用而非间歇性使用时。不同主要雌激素成分之间，或雌激素是口服还是经皮给药，风险差异并不大。然而，由于局部阴道雌激素制剂可限制全身暴露，因此风险似乎较小。对于雌激素-孕激素制剂而言，不同孕激素成分（包括微粒化[天然]孕酮）之间的风险通常没有差异，但含有地屈孕酮的组合的风险似乎略低。

卵巢功能随更年期而停止；此后，雌激素水平大幅下降，孕酮水平降至接近零。绝经后女性的内源性雌激素合成主要在脂肪组织中，由芳香化酶催化。因此，绝经后雌激素水平与脂肪组织量密切相关，进而与BMI密切相关，并且可以通过芳香化酶抑制剂治疗将其降至接近零。

在西方国家的绝经后妇女中，ER+ 乳腺癌约占所有乳腺癌病例和死亡人数的四分之三，绝经后雌激素活性是 ER+ 乳腺癌发病率的重要决定因素。在绝经后妇女中，ER+ 乳腺癌的发病率与绝经年龄和血液雌激素水平有关，随机试验表明，抗雌激素药物（如芳香化酶抑制剂或他莫昔芬）可大大降低 ER+ 乳腺癌的发病率。在这些试验中，在预定的治疗期间，分配到抗雌激素治疗的患者中 ER+ 乳腺癌的发病率降低了一半（RR 0.51，99% CI 0.39–0.65，Z=-6.9，p因此，前瞻性研究表明，绝经后妇女中仅含雌激素的 MHT 可能会增加 ER+ 乳腺癌的发病率。

由于绝经后肥胖会增加内源性雌激素活性并增加 ER+ 乳腺癌的发病率，因此 MHT 对乳腺癌发病率的影响程度可能会因肥胖程度而异，事实也确实如此。在从未使用 MHT 的绝经后女性中，BMI 与 ER+ 疾病发病率增加有关（这种关联不会随着年龄的增长而减弱），但对于已经使用 MHT 多年的女性来说，这种关联并不减弱（图 6）。因此，肥胖会降低与 MHT 相关的乳腺癌绝对和相对超额风险。事实上，对于肥胖女性来说，使用仅含雌激素的 MHT 几乎不会增加她们已经升高的乳腺癌风险，这表明添加外源性雌激素对肥胖相关的乳腺组织雌激素刺激的增加相对较小。然而，瘦女性和肥胖女性在添加孕激素所产生的绝对风险增加方面是相似的（即仅含雌激素的 MHT 和雌激素加孕激素的 MHT 之间的风险差异）。

MHT 的使用与 ER+ 乳腺癌发病率的增幅远高于 ER- 乳腺癌发病率的增幅。此外，MHT 使用者的乳腺癌风险增幅与使用时间密切相关。尽管 MHT 使用者与非使用者存在诸多差异，但这些生物学上合理的发现表明，与 MHT 使用相关的 ER+ 乳腺癌发病率增幅（占 MHT 使用相关乳腺癌总体增幅的大部分）在很大程度上是因果关系（即，在更年期前后开始使用 MHT 的某些年份，在其他方面相似的同龄女性中，患 ER+ 乳腺癌的概率会增加）。虽然目前尚不清楚为何雌激素-孕激素制剂比仅含雌激素的 MHT 产生更大的影响，但没有理由怀疑这一统计学上可靠的发现。

前瞻性研究提供了大量关于在40至59岁范围内不同年龄开始使用MHT的影响的信息。对于在此年龄段开始使用MHT的女性，当前使用者的RR相似，且均高度显著。然而，在绝经后很久才开始此类治疗的女性相对较少，例如在60至69岁时。在这些女性中，雌激素-孕激素制剂的超额风险在统计学上是明确的，但仅含雌激素的制剂则并非如此，尽管这一不显著的结果不应与年轻群体中高度显著的超额风险区分开来。

随机试验提供了关于绝经后开始使用此类治疗的效果的进一步证据，这些试验的主要目的是评估此类治疗对血管疾病的影响，这种疾病在 60 岁之前并不常见。其中规模最大的是两项妇女健康倡议 (WHI) 试验，一项仅采用雌激素治疗，另一项采用雌激素-孕激素激素治疗。两项试验都预先指定心脏病为主要结果，骨折为主要次要结果，乳腺癌为主要潜在不良结果；他们最初的功效计算考虑了检测出乳腺癌发病率增加15-22 % 的能力。

在仅使用雌激素的试验中，随机分组的平均年龄为 64 岁，在考虑不依从性后，在预定的干预期阶段但乳腺癌发作前激素治疗持续时间的组间平均差异约为 3.9 年。在干预期期间或之后，共有 434 名女性患上了乳腺癌（包括 WHI 试验中的 384 名，其中17 名327 名 [85%] 超重或肥胖18）。汇总结果表明风险意外下降（RR 0.77，99% CI 0.60–0.99，Z=–2.7，p=0.01），可能是因为在绝经后很久才开始仅使用雌激素治疗对乳腺癌风险的影响与在绝经前后开始治疗不同。另一种可能性是，鉴于流行病学证据表明雌激素刺激可增加风险，而强有力的随机证据表明抗雌激素药物可降低绝经后妇女的风险，仅雌激素试验中激素治疗的明显保护作用主要是由偶然因素产生的，或许是由于乳腺密度的变化在一定程度上降低了乳房 X 线筛查的敏感性，从而增强了这种保护作用。

在雌激素-孕激素试验中，共有 864 名女性患上乳腺癌，其中包括 WHI 试验中的 757 名，与前瞻性研究没有明显差异。尽管在癌症诊断时，组间激素治疗持续时间的差异仅为 3.6 年左右，但风险的增加与 WHI 功效计算中的一样大，尽管 99% 置信限度较宽（RR 1.26，99% CI 1.06–1.51；Z =3.4；p=0.0007）。

所有现有流行病学证据的一个限制是，对于在更年期前后开始接受数年激素治疗的女性，在停止长期使用 MHT 后，仍然缺乏足够长的随访时间。如果既往使用者的过度风险确实存在，并且持续时间远远超过 15 年，那么 70 岁以后还会存在一些额外的风险。另一个限制是，该合作仅寻求有关乳腺癌发病率而非死亡率的信息，而发病率可能取决于乳房 X 线检查的敏感性和频率。激素治疗引起的乳腺密度增加可能会略微降低乳腺癌的检出率，或者在筛查频率与 MHT 使用相关的人群中（例如美国），乳腺癌的检出率可能会有所增加。然而，最大的前瞻性研究来自英国，那里有一项全国性的乳房 X 线检查计划。在该研究中，MHT 的使用与筛查率无实质性关联，但不仅与乳腺癌发病率的增加有关（与所有前瞻性研究的发病率相似；附录第 34 页），还与 20 年乳腺癌死亡率的增加有关。雌激素-孕激素制剂的乳腺癌死亡率增幅大于单纯雌激素制剂；在已知的致命乳腺癌患者中，四分之三为 ER+ 。

前瞻性研究中病例持续增加，但没有充分理由预期进一步的随访会显著改变当前使用者的主要研究结果。为了减少偏倚，主要分析仅限于前瞻性研究，考虑了早期绝经会降低乳腺癌风险并提前开始使用MHT的年龄，并根据其他各种潜在混杂因素进行了调整（因为其他与乳腺癌风险相关的因素也可能影响MHT的使用类型或时机）。当前使用者的纳入时间不超过其最后一次报告使用MHT后的5年；其中，他们最后一次报告MHT使用情况与其指数日期之间平均仅相隔1.4年。在此期间必须有一些额外的使用，也必须有一些停药，但两者都被允许（尽管当前使用者的RR仍然必须由于在指数日期之前停药而略微减弱）。在所有这些保障措施下，这些结果对于前瞻性研究的主要使用模式而言是可信的。

主要研究结果的临床意义在于 40-59 岁开始使用 MHT 的女性在使用 MHT 期间和之后的绝对风险大小（图 7；附录第 24-27 页），但公共卫生意义还取决于之前和现在接触 MHT 的女性数量。虽然使用任何一种 MHT 不到 1 年都不会产生后续风险，但对于发达国家平均体重的女性来说，从 50 岁开始使用 5 年，会导致 50-69 岁时患乳腺癌的概率显著增加。大约一半的超额风险发生在当前使用 MHT 的前 5 年，另一半发生在过去使用后的 15 年。对于雌激素加每日孕激素MHT，绝对增幅约为每100名女性增加2.0%（每50名使用者中增加1人）；对于雌激素加间歇孕激素MHT，绝对增幅约为每10名女性增加1.4%（每70名使用者中增加1人）；对于仅使用雌激素的MHT，绝对增幅约为每100名女性增加0.5%（每200名使用者中增加1人）。在45岁、50岁或55岁时开始使用MHT 5年后，到70岁时绝对超额发病率差异不大。因此，每日添加孕激素会使乳腺癌的超额风险从每200名使用者中增加到每50名使用者中增加1人。

从50岁开始使用10年，相应的风险大约是原来的两倍。自1990年以来，西方国家已确诊约2000万例乳腺癌，其中约100万例是由使用MHT引起的。

Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence - PubMed

来源：可靠儒雅小学生一点号