Cell前沿｜突破性“糖盾”技术：新型异体CAR-T疗法有望解决排异难题

摘要：当前自体CAR-T疗法面临制备周期长、患者等待时间久等挑战，而异体来源（通用型）CAR-T疗法虽能解决产能问题，却长期受限于移植物抗宿主病（GVHD）和宿主免疫排斥。如何在保留CAR-T细胞抗肿瘤活性的同时，降低其引发GVHD的风险，一直是通用型CAR-T疗法

*仅供医学专业人士阅读参考

不删TCR何以避排异？糖链隐身术来揭秘

撰文 | 碧瑶

当前自体CAR-T疗法面临制备周期长、患者等待时间久等挑战，而异体来源（通用型）CAR-T疗法虽能解决产能问题，却长期受限于移植物抗宿主病（GVHD）和宿主免疫排斥。如何在保留CAR-T细胞抗肿瘤活性的同时，降低其引发GVHD的风险，一直是通用型CAR-T疗法研发的核心难题。传统策略多通过完全敲除T细胞受体（TCR）来避免GVHD，但这一操作可能削弱T细胞功能，并增加宿主免疫排斥风险。

等联合完成，题为《Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy》[1]。

图1：研究截图

研究人员通过全基因组CRISPR筛选发现，SPPL3基因的缺失可显著抑制T细胞对同种异体抗原的增殖反应。机制研究表明，SPPL3是一种定位在高尔基体的蛋白酶，其功能缺失能够增强多个糖基转移酶（如B3GNT2、GCNT1等）的稳定性，进而促使T细胞表面复杂型N-聚糖（如LacNAc）和唾液酸化修饰（体现为SNA结合增加）显著增加。

图2：通过全基因组CRISPR筛选鉴定介导异体T细胞免疫逃逸的关键基因

质谱分析（LC-MS/MS）进一步证实，在SPPL3敲除（SPPL3KO）的T细胞中，TCR复合物（包括CD3ε、CD3δ等亚基）上的N-和O-连接复杂型聚糖明显富集。这些高度分支的聚糖结构在空间上遮蔽了TCR与抗原呈递细胞（APC）表面MHC-肽复合物之间的结合界面，从而有效抑制TCR信号的启动。

值得强调的是，尽管TCR介导的同种异体反应被显著抑制，SPPL3KO CAR-T细胞在抗CD3/CD28抗体刺激或通过CAR信号激活时，仍表现出正常的增殖能力、细胞因子分泌以及细胞毒作用，说明其细胞内在激活信号通路并未受影响。

最关键的是，该策略并未完全剔除TCR，而是借助糖基化修饰实现对其致病性的“沉默”。这不仅有助于降低GVHD风险，还可能保留TCR在维持T细胞稳态、促进体内扩增与长期存续等方面的潜在有益功能。

实验数据显示，SPPL3KO的CAR-T细胞在体外和人源化小鼠模型中均表现出显著减弱的增殖活性和GVHD评分，同时对CD19阳性肿瘤细胞的杀伤能力未受影响，实现了“减毒不减效”。

在前期充分的临床前验证基础上，研究团队启动了一项I期临床试验（NCT06323525），评估SPPL3KO抗CD19 CAR-T细胞在复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中的安全性与初步疗效。

初步结果显示，在接受治疗的前三名患者中，均未发生≥2级急性GVHD。CAR-T细胞在体内成功扩增，并持续存在超过8周，同时伴随B细胞的长期缺失，提示其具备良好的体内活性与持久性。影像学评估（PET-CT）显示，部分患者实现显著代谢学缓解（CMR），肿瘤病灶明显缩小或消失；其中一名患者达到形态学完全缓解（CR）且MRD阴性。

此外，研究人员从患者腹水及乳腺病灶等部位成功检测到CAR-T细胞浸润，并通过NGS确认其携带SPPL3基因编辑的特征性突变，进一步验证了编辑后细胞的体内归巢能力与功能活性。

这项研究的创新之处在于，跳出了“非删即留”的传统框架，转而通过调控TCR功能来平衡疗效与安全性。SPPL3作为糖基化调控的关键节点，为开发下一代通用型CAR-T提供了全新靶点。

与完全TCR缺失的“通用型”T细胞相比，TCR保留但功能受抑的细胞可能在体内存活更久，抗肿瘤活性更稳定，且不易被宿主免疫系统清除。

当然，该研究目前仅纳入少量患者，长期疗效与安全性仍需更大规模、更长随访的临床试验验证。但其提出的“糖盾”策略，无疑为解决异体CAR-T的免疫排斥难题开辟了极具前景的新方向。

随着基因编辑与糖生物学的深度融合，通用型细胞治疗正迈向更精准、更安全的新阶段。这一“以糖制毒”的巧妙策略，或将成为未来CAR-T发展的重要里程碑。

参考文献：

[1].Wu Z, at el. Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy [J]. Cell.