摘要：李永斌, 任颖, 程立松, 等. 伊伐布雷定对急性心肌梗死使用β受体阻滞剂后心率控制不佳患者的疗效观察： 一项实用性随机对照试验研究[J]. 中国心血管杂志, 2025, 30(3)： 278-283. DOI:10.3969/j.issn.1007-5410
中国心血管杂志2025Chinese Journal of Cardiovascular Medicine
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李永斌 任颖 程立松 周馨 黎文婷 张伶俐
崔健 姚朱华
作者单位：300121 天津市人民医院(南开大学第一附属医院)心内一科
通信作者：姚朱华，电子信箱：yaozhuhuapci@163.com
引用本文：
李永斌, 任颖, 程立松, 等. 伊伐布雷定对急性心肌梗死使用β受体阻滞剂后心率控制不佳患者的疗效观察： 一项实用性随机对照试验研究[J]. 中国心血管杂志, 2025, 30(3)： 278-283. DOI:
10.3969/j.issn.1007-5410.2025.03.008.
zhai
摘
yao
要
目的
评估在真实世界中伊伐布雷定对急性心肌梗死(AMI)使用β受体阻滞剂后心率控制不佳患者的疗效。
方法
前瞻性、随机对照试验研究。从2020年4月至2022年4月在天津市人民医院心内科住院治疗的首次诊断为AMI的1 632例患者中，筛选出104例使用β受体阻滞剂后静息心率仍>70 次/ min的患者，其中男性63例(60.6%)。根据随机数字表按1∶1随机分为试验组和对照组各52例，对照组继续服用琥珀酸美托洛尔缓释片，试验组加用盐酸伊伐布雷定片将心率控制在70 次/min以下。出院后3、6和12个月对患者进行门诊随访，记录患者心率、血压，复查超声心动图和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)，记录两组12个月内的心力衰竭和全因死亡事件。采用Cox风险比例回归模型分析影响主要终点的危险因素。
结果
两组患者入组时年龄、性别、危险因素、Killip心功能分级、血压、心率及合并用药等均无统计学差异(均为P>0.05)。出院时及出院后3、6和12个月时试验组心率均低于对照组，差异均有统计学意义(均为P=0.001)。出院后3和6个月时试验组左心室射血分数(LVEF)均高于对照组，NT-proBNP水平均低于对照组，差异均有统计学意义(均为PKaplan-Meier生存分析法和log-rank检验，随访12个月内两组心力衰竭和全因死亡发生率均无统计学差异(均为P>0.05)。Cox风险比例回归模型分析显示，在校正年龄、心功能分级等因素后，加用伊伐布雷定未降低主要终点事件风险(心力衰竭：HR=0.594，95%CI：0.248~1.423，P=0.243；全因死亡：HR=0.527，95%CI：0.168~1.655，P=0.272)。
结论
在真实世界中，对于β受体阻滞剂滴定加量后心率仍控制不佳的AMI患者，使用伊伐布雷定可安全有效地控制心率、改善出院早期的左心功能指标，但对出院12个月内的心力衰竭发生率和全因死亡率并无影响。
急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后过快的静息心率是不良预后的预测因子[1-2]，控制心率是AMI治疗的重要环节之一，指南推荐对于无禁忌证的患者都应尽早加用β受体阻滞剂并逐渐滴定加量以控制心率[3]。但在临床实践中，由于β受体阻滞剂对心肌收缩力和血流动力学的负性影响，部分患者无法耐受β受体阻滞剂加量，心率控制不佳[4]。伊伐布雷定是一种单纯降低窦性心率的药物，对血流动力学基本无影响[5]，并已在临床实践中作为二线治疗被用于使用β受体阻滞剂后心率仍控制不佳的AMI患者[6]，但与单纯使用β受体阻滞剂相比，是否能改善患者心功能和预后尚不明确[7]。本研究通过设计接近真实世界的实用性随机对照试验，对此进行初步探讨。1 对象和方法
1.1 研究对象
本研究为前瞻性、随机对照试验研究。连续选取2020年4月至2022年4月在天津市人民医院心内科住院治疗的首次诊断为AMI的患者，包括ST段抬高型心肌梗死( ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)，诊断标准参照中华医学会相关指南[3，8]。入选标准：(1)β受体阻滞剂已滴定至最大耐受量(定义为β受体阻滞剂滴定加量后出现血压降至90/60 mmHg或发生与之相关的心功能恶化、血流动力学不稳定)，静息心率仍>70 次/min；或(2)医生认为血压偏低或心功能差无法耐受β受体阻滞剂继续加量，静息心率仍>70 次/min；或(3)医生认为受体阻滞剂滴定加量过程缓慢，静息心率仍>70 次/min的住院患者。排除标准：(1)既往心力衰竭病史；(2)入院时为心房扑动或心房颤动；(3)入院血压低于90/60 mmHg；(4)入院心率≤60 次/min或伴有二度及以上的房室传导阻滞；(5)严重肝功能损害(Child-plus评分>9分)；(6)严重肾功能不全(肌酐清除率图1。本研究已获天津市人民医院医学伦理委员会审核批准[伦理批号：(2021)年快审第(C04)号]，并与受试者签署临床试验知情同意书。图1 研究对象筛选流程图
1.2 研究方法
所有AMI患者均遵照指南进行规范的抗凝、抗血小板和调脂等治疗，在治疗时间窗内且临床状况允许者进行直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)，合并心力衰竭者实施积极改善心功能治疗，剔除有排除标准者。无禁忌证者均口服β受体阻滞剂(酒石酸美托洛尔25 mg，每天2次，英国阿斯利康公司生产，批号：1904172；3 d后改为琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg，每天1次，英国阿斯利康公司生产，批号：2007018)，并逐渐滴定加量以控制心率，静息心率的采集为清晨安静状态下由心电监护仪测得。经治疗后，筛选符合入选标准的患者，并签署知情同意书，采用随机数字表按1∶1分为两组。试验组在原有琥珀酸美托洛尔缓释片基础上加用盐酸伊伐布雷定片(规格5 mg/片，法国施维雅公司生产，批号：6001173，2.5~5 mg起始，每天2次)，对照组则继续使用琥珀酸美托洛尔缓释片控制心率，两组患者出院后由临床医生根据心率调整伊伐布雷定和美托洛尔剂量。收集患者入组时的临床资料，包括一般情况、心率、血压、心肌梗死类型、Killip心功能分级、左心室射血分数(left ventricle ejection fraction，LVEF)、是否直接PCI、主动脉内球囊反搏植入情况、肌酸激酶和N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)峰值，以及合并用药情况包括冻干重组人脑利钠肽、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。记录患者出院时的心率、血压、LVEF和NT-proBNP水平。出院3、6和12个月进行门诊随访，记录患者心率、血压，复查超声心动图和NT-proBNP，研究主要终点为心力衰竭及全因死亡事件。
1.3 统计学方法
采用SPSS25.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以M±SD表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M(Q1)表示，组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验；计数资料以百分构成比表示，组间比较采用χ2检验。生存曲线采用Kaplan-Meier生存分析法和log-rank检验比较组间主要终点事件发生率的差异。采用Cox风险比例回归模型分析加用伊伐布雷定、年龄、心功能分级等因素对主要终点事件的影响。双侧检验，P2 结果
2.1 两组基线资料比较
如图1所示，本研究共筛选了1 632例AMI患者，最终有104例患者纳入研究，年龄41~88岁，平均(67.1±10.3)岁。其中，男性63例(60.6%)，STEMI患者84例(80.8%)，Killip心功能Ⅲ~Ⅳ级患者15例(14.4%)，进行直接PCI患者72例(69.2%)，入组时平均心率(85.0±6.5) 次/min。按随机数字表1∶1随机分为试验组和对照组各52例，两组基线资料比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。
表1 试验组与对照组基线临床资料比较
2.2 两组心率、血压、LVEF和NT-proBNP变化比较
出院时，试验组和对照组心率均较入组时显著下降(均为PP=0.001)。出院时、出院后3和6个月随访时，两组收缩压和舒张压比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)；出院后12个月随访时，试验组收缩压低于对照组(P=0.043)，两组舒张压比较无统计学差异(P=0.390)。出院时，两组LVEF和NT-proBNP水平无统计学差异(均为P>0.05)；出院后3和6个月随访时，试验组LVEF高于对照组，NT-proBNP 水平低于对照组，差异均有统计学意义(均为PP>0.05)，见表2。
表2 试验组与对照组出院时和随访时心率、
血压、LVEF和NT-proBNP变化比较
2.3 两组药物剂量调整和随访主要终点事件分析
出院时，试验组均服用伊伐布雷定，平均剂量为(6.9±4.4) mg/d，美托洛尔平均剂量为(33.7±15.0) mg/d；对照组美托洛尔平均剂量为(32.6±14.3) mg/d。所有患者均无脱失。试验组有15例患者停用了伊伐布雷定，对照组有7例加用了伊伐布雷定。12个月随访时，试验组伊伐布雷定平均剂量为(7.4±3.9) mg/d，美托洛尔为(40.5±21.2) mg/d；对照组美托洛尔为(42.9±16.8) mg/d。随访期间，试验组有9例(17.3%)、对照组有12例(23.1%)发生心力衰竭；试验组有7例(13.5%)死亡，其中1例院内死亡，对照组有9例(17.3%)死亡，其中2例院内死亡。两组心力衰竭和全因死亡的Kaplan-Meier生存曲线均无统计学差异(log-rank检验，P>0.05)，见图2。Cox风险比例回归模型分析显示，在校正年龄、心功能分级等因素后，加用伊伐布雷定有降低主要终点事件风险趋势，但差异无统计学意义(心力衰竭：HR=0.594，95%CI：0.248~1.423，P=0.243；全因死亡：HR=0.527，95%CI：0.168~1.655，P=0.272)。
图2 试验组与对照组主要终点事件比较
3 讨论
目前，伊伐布雷定的标签适应证为慢性收缩性心力衰竭患者，AMI被列为使用禁忌证。但有多项小样本随机对照试验研究探讨了在AMI患者中使用伊伐布雷定，这些研究入选人群多为成功PCI且血流动力学稳定的STEMI患者，用药时机上多为PCI后早期使用[9-12]。但在我们的临床实践中，伊伐布雷定并非在入院后早期使用，而是用于β受体阻滞剂使用后心率仍控制不佳或无法耐受的患者，囊括人群既有STEMI，也有NSTEMI；既有施行了急诊PCI，也有保守治疗的；时机上也并非等到血流动力学完全稳定后使用。显然，这些随机对照试验研究设计与临床实际出入较大。本研究设计的实用性随机对照试验(pragmatic randomized controlled trial)力求贴近真实临床，以评估真实世界中伊伐布雷定在AMI患者中的使用疗效。对于合并心功能不全的AMI患者，目标心率尚不明确，本研究采用70 次/min作为心率控制不佳的分界点，是参照既往研究[13]和结合临床实际制定的。从筛选过程看，本研究中有12.3%(149/1 212)的患者使用 β 受体阻滞剂后心率仍在70 次/min以上。由表1可知，这其中有57.7%(60/104)的患者为急性前壁心肌梗死，入组时两组的LVEF均值分别为41.4%和41.3%，表明临床上伊伐布雷定主要用于前壁心肌梗死合并心力衰竭的患者。从表2可以看出，试验组和对照组出院时的平均心率分别为65.3和75.7 次/min，试验组心率上的优势一直保持到12个月随访时。出院3和6个月随访时，试验组LVEF高于对照组、NT-proBNP水平低于对照组，提示使用伊伐布雷定心率控制更好的这组患者出院早期的心功能改善也更明显，以往的荟萃分析也有类似的结论[7，14]。其机制可能与伊伐布雷定改善心肌灌注、促进微血管生成、减少再灌注损伤和改善左心室重构有关[15-17]。从图2可知，试验组和对照组12个月随访时心力衰竭和全因死亡发生率并无差异，加用伊伐布雷定并未降低主要终点事件风险。但两组心力衰竭事件曲线在2~6个月时分开较大，提示对于AMI合并心力衰竭患者，也可能在出院早期存在一个心力衰竭发生的“易损期”，伊伐布雷定在这个时期有保护作用，但12个月时两组心力衰竭发生率并无差异，这与目前血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂[18]等药物的广泛使用，稀释了伊伐布雷定降低心力衰竭复发的风险有关。AMI后心率控制目标所采用的证据多来自溶栓时代，在AMI治疗取得巨大进展的当代，并无最新的证据表明心率可作为一个治疗的独立靶点。新近β受体阻滞剂在射血分数保留的AMI中使用的长期获益也受到质疑[19]。AMI患者是一个极其多样化的群体，本研究中所涉及的β受体阻滞剂后心率仍控制不佳的患者，LVEF均低于50%，这部分患者也是今后演变为慢性射血分数降低的心力衰竭的潜在人群[20]，其心率控制可能意义更大[21-22]。本研究虽未在主要终点上显示出阳性结果，但从心力衰竭事件曲线来看，试验组还是有获益趋势的，可能对于不同的AMI患者，在心率控制上也需要更加个体化，以适应不同患者的具体情况。本研究表明，在真实世界中，对于β受体阻滞剂滴定加量后心率仍控制不佳的AMI患者，使用伊伐布雷定可安全有效地控制心率、改善出院早期的左心功能指标，但对出院12个月时的心力衰竭发生率和全因死亡率并无影响。本研究的局限性是样本量少、随访时间短，今后需要高质量大样本研究进一步论证伊伐布雷定在AMI中的疗效。
来源：中国心血管杂志