摘要：尽管近年来HER2靶向治疗和免疫治疗取得进展，但对于占多数的HER2阴性患者，仍存在显著的未满足临床需求。FGFR2b在约30%的HER2阴性晚期胃癌患者中存在过表达，已成为新药研发的热点靶点。
胃癌是全球范围内高发且预后较差的恶性肿瘤，尤其在中国疾病负担沉重。
尽管近年来HER2靶向治疗和免疫治疗取得进展，但对于占多数的HER2阴性患者，仍存在显著的未满足临床需求。FGFR2b在约30%的HER2阴性晚期胃癌患者中存在过表达，已成为新药研发的热点靶点。
FGFR2b：胃癌治疗的关键靶点
FGFR2b是受体酪氨酸激酶家族成员FGFR2的同源异构体，主要在上皮细胞中表达，正常生理状态下参与胚胎发育、组织修复等重要过程。然而，在恶性肿瘤中，FGFR2b的扩增、突变或过表达会导致下游MAPK、PI3K/AKT等信号通路异常激活，进而驱动肿瘤细胞增殖、存活及血管生成，与胃癌、乳腺癌、肝内胆管癌等多种高侵袭性肿瘤的发生发展密切相关。
在胃癌领域，FGFR2b的临床意义尤为突出。数据显示，在晚期胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）癌患者中，约有38%的患者其G/GEJ肿瘤细胞存在FGFR2b蛋白过表达，其中约60%患者的过表达比例≥10%。约30%的HER2阴性晚期胃癌患者中存在FGFR2b过表达。开发靶向FGFR2b的疗法，有助于实现FGFR2b过表达癌症患者的精准治疗，改善胃癌患者的治疗效果。
目前全球范围内尚无获批的FGFR2b靶向药物，FGFR2b作为治疗靶点具有明确的临床价值，能够填补该领域未被满足的需求。
单抗与ADC并进
针对FGFR2b的药物研发已进入加速期，目前全球管线以单抗和ADC药物为两大主力方向，多款候选药物展现出优异的临床潜力。
抗体
Bemarituzumab（贝玛妥珠单抗）是全球首创的靶向FGFR2b的单克隆抗体，最初由Five Prime Therapeutics（后并入安进）研发。2017年，再鼎医药以500万美元首付款及最高4000万美元里程碑款项，获得该药物在大中华地区的独家许可，并达成全球战略开发合作。
贝玛妥珠单抗凭借对FGFR2b的高亲和力结合，能高效阻断下游致癌信号传导，从而发挥靶向治疗作用。目前，贝玛妥珠单抗开发适应症涵盖FGFR2b过表达的胃癌、胃食管交界部癌及非小细胞肺鳞癌等。
2025年6月30日，再鼎医药宣布，贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6化疗作为一线治疗的III期FORTITUDE-101研究，在预设中期分析中达到主要终点--总生存期（OS）。
针对FGFR2b过表达且非HER2阳性的不可切除局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界部癌患者，该联合方案较安慰剂联合化疗，在OS上展现出具有统计学和临床意义的显著改善。这也使得贝玛妥珠单抗成为全球首个在随机III期试验中，证实对FGFR2b阳性胃癌一线治疗具有显著统计学和临床意义总生存获益的FGFR2b抑制剂。
此外，评估贝玛妥珠单抗联合化疗及纳武利尤单抗一线治疗胃癌患者的3期FORTITUDE-102研究正在推进中，数据预计于2025年下半年公布，有望进一步拓展联合治疗场景。
中国生物制药自主研发的1类创新药TQB2210注射液，是一款靶向FGFR2b的人源化单克隆抗体。其作用机制一方面通过阻断成纤维细胞生长因子受体介导的信号通路抑制肿瘤生长，另一方面借助Fc段介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）作用杀伤肿瘤细胞。
临床前数据显示，TQB2210可剂量依赖性地明显抑制胃癌SNU-16、胃癌KATOⅢ、乳腺癌MDA-MB-231/FGFR2Ⅲb、食管鳞状细胞癌KYSE-180小鼠皮下移植瘤的生长。本品抑瘤效果优于或与同靶点药物Bemarituzumab相当，与PD-1抗体联用对胃癌KATOⅢ裸小鼠皮下移植瘤的疗效相较单药有所提高，未来有望拓展联合治疗新路径。目前，TQB2210正在进行临床1期试验，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。
人福医药研发的HWS116是一款靶向FGFR2b的人源化单克隆抗体，目前处于1期临床阶段。临床前数据表明，HWS116能显著抑制多种FGFR2b高表达的小鼠皮下移植瘤生长，抑瘤效果优于同靶点药物贝玛妥珠单抗，且毒理学研究显示其安全性良好。
ADC药物
ADC药物凭借“靶向抗体+强效载荷”的双重优势，成为FGFR2b领域的新增长点，国内企业在该领域的探索相对集中。
华东医药的注射用HDM2020是一款靶向FGFR2b的ADC，由抗FGFR2b单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂通过可裂解连接子偶联而成。它能特异性结合表达FGFR2b的肿瘤细胞，通过靶抗原介导的内吞作用进入细胞并释放毒素载荷，从而发挥肿瘤杀伤作用。临床前研究已证实，HDM2020在靶点阳性的胃癌、鳞状非小细胞肺癌等药效模型中展现出强大抗肿瘤活性，具有良好的成药性和安全性。2025年8月13日，华东医药宣布HDM2020的中国1期临床试验已完成首例受试者给药。
先声再明的ADC项目SIM0686融合了抗体分子的肿瘤特异性靶向能力与拓扑异构酶抑制剂的肿瘤杀伤作用。临床前多项研究显示其具有显著抗肿瘤疗效，即便对贝玛妥珠单抗耐药或体积较大的肿瘤模型，也能观察到肿瘤消退。该药物不仅可抑制FGFR2b阳性肿瘤细胞增殖，还能通过旁观者效应杀伤FGFR2b阴性肿瘤细胞。目前，其针对晚期实体瘤的1期临床研究已启动。
安领科生物的ALK201是一款靶向FGFR2b的ADC，目前已经在美国、中国、澳大利亚进入1期临床研究阶段。
百济神州的BG-C137采用差异化抗体骨架，搭载拓扑异构酶抑制剂作为有效载荷，药物抗体比率（DAR）为8。其独特设计使其不仅具有强大的旁观者效应，可应对肿瘤异质性问题，同时配体阻断作用较弱，不会引发靶向角膜毒性。目前，BG-C137正开展针对实体瘤的1期临床试验。
创胜集团靶向FGFR2b的ADC TST105采用糖基转移酶介导的定点偶联技术，搭载新型拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷。临床前研究中，在胃癌和结直肠癌模型里，其抗肿瘤活性较以MMAE为载荷的ADC显著增强。
全球胃癌治疗格局
胃癌在全球范围内是与癌症相关的第五大死因，每年新增病例接近100万例，死亡病例超过65万例，存在巨大的未被满足的医疗需求。在我国，约80%的胃癌患者确诊时已处于晚期或发生转移；而IV期胃癌患者的总体五年生存率不足10%，治疗挑战尤为严峻。
图片来源：开源证券
面对这样的困境，全球胃癌治疗格局正逐步从传统化疗主导，迈向靶向治疗与免疫治疗并行的新时代。2010年的TOGA研究具有里程碑意义，它确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的核心地位，由此拉开了胃癌HER2靶向治疗的序幕。随着原研药专利到期，其生物类似药于2020年起在我国陆续获批上市，大幅提升了这类药物的可及性。
与此同时，免疫疗法、VEGF/VEGFR等泛癌种疗法也在胃癌一线及后线治疗中不断取得突破。
2021年，百时美施贵宝（BMS）旗下的纳武利尤单抗在胃癌治疗的关键3期临床试验CheckMate-649中证实，能显著改善初治患者的中位无进展生存期（mPFS：7.7个月vs 6.9个月）和中位总生存期（mOS：13.8个月vs 11.6个月），这是全球首个在胃癌一线治疗中证实免疫疗法联合化疗可提升患者生存获益的3期研究。截至目前，国内已有20余款PD-1/PD-L1抑制剂获批或提交上市申请，《CSCO胃癌诊疗指南（2025版）》已将免疫联合化疗列为胃癌一线治疗的重要方案，尤其在特定人群中明确作为首选策略。在HER2阴性晚期胃癌患者中，PD-1单抗联合化疗已成为一线治疗的优先选择，显著改善了这类患者的生存状况。不过，免疫单药在整体患者群体中的疗效有限，如何优化联合治疗策略仍是当前研究的焦点。
在抗血管生成药物领域，多款药物针对胃癌适应症已经获批上市，例如阿帕替尼、雷莫西尤单抗，还有多款不同类型的抗血管生成药物已进入3期临床试验，为胃癌治疗增添了新的可能性。
此外，ADC领域近年来发展迅速，维迪西妥单抗、德曲妥珠单抗（T-DXd）等多款创新ADC药物的崛起，推动胃癌治疗向更高精准度和个体化方向发展。
在胃癌治疗的靶点布局中，目前有HER2、PD-(L)1、Claudin18.2、VEGFR2、FGFR2等超过20个靶点均有药物在积极研发。
其中，Claudin 18.2位于细胞膜表面，在约55%的HER2阴性胃癌患者中存在表达，其中38%的患者为高表达。安斯泰来研发的Zolbetuximab联合化疗于2024年3月在日本获批，成为全球首个获批的Claudin18.2靶向疗法。同时，Claudin 18.2 ADC、CAR-T在胃癌后线治疗中的疗效也已得到初步验证。
FGFR2b是另一个潜在的胃癌治疗靶点。在正常组织细胞中，FGFR家族成员可参与调节MAPK、PI3K/AKT等下游激酶的活性，进而影响细胞增殖、存活及血管生成等过程。目前，我国尚无专门针对FGFR2b过表达胃癌的获批疗法，但再鼎医药的贝玛妥珠单抗、中国生物制药的TQB2210等多款FGFR2b靶向药物已进入临床研究阶段，为未来的治疗提供了更多潜在选择。
结语
从Bemarituzumab的3期临床成功，到TQB2210、HDM2020等国产药物的临床推进，FGFR2b已从理论研究快速走向临床实践。随着更多临床数据的读出，这一靶点不仅将为30%的HER2阴性胃癌患者带来生存希望，其在乳腺癌、肺癌等实体瘤中的潜力也值得期待。未来，FGFR2b靶向治疗有望与免疫治疗、其他靶点药物联合，共同推动实体瘤治疗进入更高效、更精准的治疗时代。
注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药智网立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考资料：
1、再鼎医药、华东医药等各公司官网
2、开源证券
来源：健康仁家