摘要：在全部受试者已经接受普利/沙坦类药物的基础上，新增的非奈利酮+恩格列净，将尿蛋白进一步降低了52%，首次证实了三药联用的尿蛋白降低优势、以及良好的安全性。

近日，世界排名第一的全科医学期刊《新英格兰》（NEJM），发布了「

非奈利酮+恩格列净+普利/沙坦」三药联用的2期试验：

结果显示：

在全部受试者已经接受普利/沙坦类药物的基础上，新增的非奈利酮+恩格列净，将尿蛋白进一步降低了52%，首次证实了三药联用的尿蛋白降低优势、以及良好的安全性。

试验背景

慢性肾脏病，病因多、且隐藏深。要找到病因→进行对因治疗→直到成功解除病因，每一步都困难重重。虽然我们在许多方向取得了进步，比如层出不穷的免疫抑制剂，但并非面面俱到，也面临副作用的阻碍。

于是一直以来，肾病学界就在探索另一条路：通用的、安全的基础疗法：不用管什么病因、哪个病种，只要是肾脏受损，就能应用并得到改善的药物。

它可以不强力、不除根、不迅速，但一定要全面、通用、安全、相对便宜、显效率高、让患者喜欢——说喜欢可能有点过誉了，没有谁喜欢吃药，但起码也得不讨厌吧，若是像激素药那样令人闻之色变、适用人群也少，则万万当不成基础药物。

到目前为止，指南推荐的基础药物共有2种：

一是世纪之初进入指南的普利/沙坦类药物；

二是2023年进入指南的列净类药物。

基础药物的药力并不强劲，单枪匹马治疗达标往往做不到，好在副作用小、效果可以叠加。无论是尿蛋白的降幅、还是肾功能进展速度的降幅，叠加起来都极为诱人。

于是这两年，肾科普遍期待第3种基础药物诞生。

普利/沙坦类药物的隔壁，住着一家本家的堂兄弟——醛固酮抑制剂，这一家人很有进取心：老大螺内酯具备有效性、但副作用有点明显；老二依普利酮副作用小了、有效性又不太够。两兄弟都是半只脚站在肾科，位置有些尴尬，始终未能进入指南。

而吸取了两位兄长经验教训的老三：非奈利酮，有效性与安全性俱佳，成为肾科第三位基础药物的头号候补选手。

其实私底下，有不少肾友已经开始三联应用了，我去年还写过他们仨。想了解这三位选手各自实力如何的话，可以看我去年的文章：

慢性肾脏病的最佳基础药物是谁？直击全球选拔赛现场！

三联组合，三倍效果！慢性肾脏病最佳基础药物诞生！

然而终究是私下应用，药监局没审批呢，指南也没推荐呢，因为没有严谨的联用证据。

于是，正式的三联试验开始了！

这是一项2期试验（也就是说以后会有规模更大的3期），共纳入818位糖尿病肾病受试者，所有受试者在开始前，均已经在服用普利/沙坦类药物。加用新型药物6个月，观察尿蛋白变化。

为啥这次不观察肾功能变化呢？

今年的欧洲肾脏协会年会上（ERA 2025），这项研究的第一作者：Rajiv教授也参加了，并分享了试验数据。当时，有参会者问到这个问题。

Rajiv教授回答：我也想啊！条件不允许啊！

他说要观察肾功能，就需要41000位受试者。穷啊，养不起那么多人。其实800多人在2期试验中已经算是“人多势众”了，普通的2期试验就几十个人。

6个月的治疗后，结果发现在普利/沙坦的基础上：

联合治疗组的尿蛋白降幅达52%，比非奈利酮组大29%，比恩格列净组大32%，且未增加高血钾、低血压、肾损害风险。

如图，联合治疗组（蓝线）的尿蛋白水平，明显比另外两组（绿/橙）更低。

可能有肾友奇怪：

非奈利酮治疗糖肾的2期试验，不是早就做过了吗？这次也没有新的适应症，还是糖肾，做它有啥用？

是啊，这三联疗法，人们不是已经知道了嘛，这次费钱费人大费周章，钱多烧得慌？

个人感觉，有2方面的原因：

一是药企着急

因为临床上第一个给患者用的，肯定是老药普利/沙坦，3个月后达到最大疗效。

如果发现疗效不达标，第二个加用的，是半旧半新的列净，再过3个月列净也达到最大疗效。

此时如果观察到疗效仍不达标，再加用最新的非奈利酮——它排在最后面。

这时，半年就过去了！这半年时间里，没有患者用非奈利酮，肯定会导致非奈利酮的使用率低于普利、沙坦和列净。

非奈利酮的研发者——拜耳公司，对这个把自己排在最后的用药顺序肯定不满意，他有动力出资，做一个三者齐上的试验来改变这个顺序，把自己提前。

二是起始三联，确实对患者有益

从病理上来讲，干预越早，效果越好。对于尿蛋白较高、肾功能处于进展状态的患者来讲，一眼就能看出来需要三药联用，没必要放任肾功能继续下降半年。

而且，这半年可能遇到意外，比如患者感觉前边的药没多大用、把治疗方案停了；比如进展加速、丧失肾功能了，等等。我国的很多患者本身就是自己能扛就扛、实在扛不动了再去医院，这时候不宜再拖了。

另外我有种感觉：

做这项试验，表面上似乎在证明疗效，实际上，证明安全性可能才是他的真实目的。

为啥呢？

不少医生也知道，三联效果更好。但问题是，由于新药经验少，列净在肾科本身就应用率低，非奈利酮应用率更低了，不敢一下子就三种齐上：

血钾高了怎么办？

血压低了怎么办？

肾功能下降太多怎么办？

这种对未知的恐惧，无论是对拜耳的营收、还是对患者的疗效，都是关键的障碍。如果扫除不了安全性担忧，就没办法初始治疗三者齐上，即便有效性铁证如山，也是功败垂成。

所以个人感觉，拜耳做这个试验，证明有效性倒是其次，证明安全性却是重中之重、燃眉之急——做到了这一点，这试验才算是成功了，三联疗法才能真正地进入临床。

写在最后的：肾衰金三角

曾几何时，笔者羡慕心衰有「金三角」（普利、螺内酯、洛尔），肾衰却只有一个普利，独木难支。

没想到才过了这短短5年，肾衰也要有「金三角」问世了，肾科的进步不可谓不大！

只是如今，心衰的治疗方案已经发展到了四联。而肾衰的第四种药物，你在哪里？

来源：肾科石医生