摘要：几十年来，科学家们一直在争论二甲双胍——世界上处方最广泛的2型糖尿病药物——究竟是如何发挥作用的。贝勒医学院的一项新研究揭示了一个令人惊讶的因素：大脑。

几十年来，科学家们一直在争论二甲双胍——世界上处方最广泛的2型糖尿病药物——究竟是如何发挥作用的。贝勒医学院的一项新研究揭示了一个令人惊讶的因素：大脑。

科学家发现二甲双胍通过 Rap1 在大脑中发挥作用，控制血糖。这一发现有望带来更精准的糖尿病治疗。

二甲双胍作为 2 型糖尿病的标准治疗药物已有六十多年，但科学家们仍未完全了解其作用机制。贝勒医学院的一个团队与国际合作伙伴合作，发现了其疗效的一个意想不到的因素：大脑。他们的研究揭示了参与二甲双胍降糖作用的一条大脑通路，为更精准地治疗糖尿病指明了新策略。这项研究发表在《科学进展》杂志上。

“人们普遍认为二甲双胍主要通过减少肝脏的葡萄糖输出来降低血糖。其他研究发现，它通过肠道发挥作用，”贝勒大学儿科营养学副教授、该研究的通讯作者福田诚（Makoto Fukuda）博士解释说：“我们研究了大脑，因为它被广泛认为是全身葡萄糖代谢的关键调节器。我们研究了大脑是否以及如何参与二甲双胍的抗糖尿病作用。”

研究人员集中研究了一种名为 Rap1 的小蛋白，它位于大脑中被称为腹内侧下丘脑（VMH）的区域。他们发现，二甲双胍在临床相关剂量下降低血糖的能力依赖于抑制该脑区 Rap1 的活性。

为了进一步探索这一点，福田实验室及其合作者研究了基因工程小鼠，这些小鼠的腹内侧下丘脑 (VMH) 缺乏 Rap1。这些小鼠被喂食高脂饮食以模拟 2 型糖尿病。当使用低剂量二甲双胍治疗时，它们的血糖水平并没有下降。相比之下，其他糖尿病药物，包括胰岛素和 GLP-1 激动剂，仍然有效。

为了强化大脑发挥核心作用的证据，研究人员将极少量的二甲双胍直接注射到糖尿病小鼠的大脑中。这种方法显著降低了血糖，即使剂量比通常口服的剂量低了数千倍。

“我们还研究了 VMH 中哪些细胞参与介导二甲双胍的作用，”福田说：“我们发现，当二甲双胍进入大脑时，SF1 神经元会被激活，这表明它们直接参与了药物的作用。”

科学家们利用脑切片记录了这些神经元的电活动。二甲双胍使大多数神经元更加活跃，但只有 Rap1 存在时才有效。在这些神经元缺乏 Rap1 的小鼠中，二甲双胍没有效果，这表明 Rap1 对于二甲双胍“开启”这些脑细胞并降低血糖至关重要。

“这一发现改变了我们对二甲双胍的看法，”福田说：“它不仅在肝脏或肠道中起作用，也在大脑中起作用。我们发现，肝脏和肠道需要高浓度的药物才能产生反应，而大脑对低得多的药物浓度也会有反应。”

虽然很少有抗糖尿病药物能够作用于大脑，但这项研究表明，广泛使用的二甲双胍一直以来都发挥着这种作用。“这些发现为开发直接针对大脑中这一通路的新型糖尿病治疗方法打开了大门，”福田强调：“此外，二甲双胍还具有其他健康益处，例如延缓大脑衰老。我们计划研究这种相同的大脑Rap1信号是否是该药物对大脑其他已知效应的起因。”

该研究由以下机构资助：美国国立卫生研究院（R01DK136627、R01DK121970、R01DK093587、R01DK101379、P30-DK079638、R01DK104901、R01DK126655）、美国农业部农业研究局（6250-51000-055）、美国心脏协会（14BGIA20460080、15POST22500012）以及美国糖尿病协会（1-17-PDF-138）。此外，上原纪念基金会、武田科学基金会、日本应用酶学基金会以及贝勒医学院核磁共振和药物代谢核心也提供了进一步的支持。

参考文献：“低剂量二甲双胍需要大脑 Rap1 才能发挥抗糖尿病作用”，作者：Hsiao-Yun Lin、Weisheng Lu、Yanlin He、Yukiko Fu、Kentaro Kaneko、Peimeng Huang、Ana B. De la Puente-Gomez、Chunmei Wang、Yongjie Yang、Feng Li、Yong Xu 和 Makoto Fukuda，2025 年 7 月 30 日，《科学进展》。DOI：10.1126/sciadv.adu3700

来源：康嘉年華一点号