TNBC的ADC时代：重视安全性管理，呵护患者生命健康

摘要：三阴性乳腺癌（TNBC）因为缺乏精准治疗靶点而成为当前预后最差的分子亚型。随着近年来新药的不断发展，TNBC领域已有数款抗体偶联药物（ADC）获批或处于研发之中，为临床带来了新的选择与新希望。如今，获批用于TNBC的ADC包括戈沙妥珠单抗（Sacituzuma

编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）因为缺乏精准治疗靶点而成为当前预后最差的分子亚型。随着近年来新药的不断发展，TNBC领域已有数款抗体偶联药物（ADC）获批或处于研发之中，为临床带来了新的选择与新希望。如今，获批用于TNBC的ADC包括戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan ，SG）、德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd），以及芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab Tirumotecan，SKB264），其余ADC则开发进度稍缓，值得期待。在TNBC的ADC时代，在使用上述ADC追求更高的生存获益的基础上，需进一步掌握ADC的不良反应及应对方式，全面呵护患者的生命健康。

TNBC进入ADC时代

ADC由抗体、连接子和细胞毒载荷三部分组成，其抗体部分可特异性识别肿瘤相关抗原，通过肿瘤细胞内吞作用进入细胞，可使细胞毒性载荷（药物）破坏DNA、阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死肿瘤细胞的作用，兼具靶向和细胞毒双重特点[1]。在TNBC领域，目前已有三款已上市的ADC药物，分别为针对Trop-2靶点的戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan ，SG）和芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab Tirumotecan，SKB264）[2,3]。由于靶点及结构设计不同，三者的作用机制、适应症和不良反应谱也不完全一致，临床应用及重点关注的不良反应也有所区别。

SG是全球首款靶向Trop-2的ADC药物，获批用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。它由人源化抗Trop-2单克隆抗体hRS7通过可水解连接子CL2A与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38连接而成，药物抗体比（DAR）值约7.6，具备旁观者效应。常见的不良反应为血液毒性、恶心呕吐等，其中≥3级不良反应以中性粒细胞减少为主。

SKB264也是靶向Trop-2 ADC药物，其适应症为既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的成人患者。该药由人源化抗Trop-2单克隆抗体hRS7通过可水解连接子CL2A与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T030连接而成，药物抗体比（DAR）值约7.4，具备旁观者效应。SKB264常见的不良反应为血液毒性、口腔黏膜炎、皮疹、脱发、恶心等，其中≥3级不良事件以中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和口腔黏膜炎为主[4]。

T-DXd是一种靶向HER2的ADC药物，其适应症之一是用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。该药由曲妥珠单抗通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物DXd)连接组成，DAR值约7.8，具有旁观者效应， T-DXd常见不良反应以胃肠道毒性、血液毒性、疲劳、脱发、转氨酶升高为主，而其导致中断给药的不良反应主要有中性粒细胞减少、疲劳、贫血、白细胞减少、恶心、血小板减少、上呼吸道感染、间质性肺病（ILD）等[5]。

SG，注重中性粒细胞减少防治

SG的III期ASCENT试验确立了其治疗TNBC的地位，SG较医生选择的化疗方案将中位无进展生存期（mPFS）从1.7个月提高到5.6个月，中位总生存期（mOS）也从6.7个月延长到12.1个月[6]。该研究的安全性分析显示，SG组（n=258例）相比医生选择的化疗方案组（TPC），SG最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少（51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）、贫血（8% vs 5%）、发热性中性粒细胞减少（6% vs 2%）[7]。

ASCENT 研究中SG组与化疗组的安全性表现

SG ≥3级中性粒细胞减少的至首次发生中位时间为21天，中位持续时间约为6.0天，可能与细胞毒载荷SN-38暴露相关。由于SN-38经过UGT1A1代谢，UGT1A1*28等位基因纯合子(*28/*28)等原因导致的UGT1A1酶活性降低可能进一步增加中性粒细胞减少的风险。因此，对于抑制UGT1A1酶活性降低者，应更加关注患者中性粒细胞减少发生的风险。在SG治疗的过程中，可考虑使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)予以二级预防；若出现了严重的中性粒细胞减少伴发热，则须开始抗感染治疗[2,7]。此外，腹泻并非SG独有的不良反应，也可能与SN-38在肠粘膜内累积相关[8]，可通过及时监测并对症补液、补充电解质、洛哌丁胺等防治手段有效控制。

在SG的应用过程中，患者带生活质量维持较好，ASCENT研究健康相关生活质量（HRQoL）结果显示，戈沙妥珠单抗组相较于化疗组可改善患者的整体健康状况指数（GHS）、躯体、情绪、疲劳、疼痛、呼吸困难、失眠等症状[9]。由此可见，临床对于SG的不良事件应对策略成熟，且能够为患者带来良好生活质量及治疗体验。

SKB264，关注血液学毒性和口腔黏膜炎

SKB264的Ⅲ期SKB264-Ⅲ-03研究显示，与医师选择的化疗相比，SKB264用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，可显著延长mPFS，为5.7个月 vs 2.3个月，且改善mOS，为14.3个月 vs 9.4个月[4]。安全性方面，SKB264组和化疗组≥3级TRAEs发生率（57.7% vs 56.8%）和停药率（1.5% vs 1.5%）相当[10]。SKB264最常见（≥5%）的≥3级TRAE是中性粒细胞计数降低 (32.3%)、血红蛋白降低 (27.7%) 、白细胞计数降低（25.4%）、血小板计数降低（12.3%）、口腔黏膜炎（10.8%）和淋巴细胞计数降低（6.9%）[4]。

SKB264-Ⅲ-03研究中SKB264组和化疗组的安全性表现

《CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南（2024）》指出，ADC的细胞毒载荷会产生贫血效应[11]。若出现贫血，应根据临床症状、肿瘤病程等予以恰当的对症支持，必要时采取促红细胞生成药物或红细胞输注治疗[2]。在血小板减少方面，一般认为ADC类药物导致血小板减少的主要机制与细胞毒化疗药物相似[12]。对于出现血小板减少或正在接受抗凝治疗的患者，应予以密切监测，必要时予以IL-11、rhTPO等对症支持治疗，避免出血[2]。

ADC引起的口腔黏膜炎机制目前尚不明确，由于口腔黏膜的高增殖特性使之容易受到细胞毒药物的影响，故ADC相关口腔黏膜炎可能与其细胞毒结构有关。为减轻口腔黏膜炎对患者的不良影响，患者需注重口腔卫生，减少牙源性感染，调整为清淡、柔软、营养均衡的饮食结构。临床医生可以采用冷冻疗法、低强度激光疗法、非甾体抗炎药漱口水等予以预防，若发生口腔黏膜炎则积极采用镇痛、抗炎、促进愈合手段，必要时需控制感染[13,14]。

T-DXd，关注血液学毒性与ILD

T-DXd的Ⅲ期DESTINY-Breast04研究显示，在激素受体阴性（HR-）亚组中，T-DXd组较医生选择的治疗组具有改善mPFS的趋势，为8.5个月vs 2.9个月。在全人群的安全性方面，T-DXd常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（13.7%）、贫血（8.1%）、疲劳（7.5%）。此外，因间质性肺病（ILD）会为患者健康带来严重的影响，3例患者发生了ILD相关死亡，故需要特别关注[15]。

DESTINY-Breast04研究中T-DXd组与化疗组的安全性表现

ILD作为T-DXd备受关注的不良事件，其具体发生机制尚不明确。对于ILD，专家共识建议有肺疾病既往史患者谨慎使用T-DXd。若开始治疗，需密切关注肺部病变的征象，以早期发现和避免ILD的发生。在接受T-DXd治疗期间，一旦患者疑似诊断为ILD或非感染性肺炎，应暂停治疗并考虑立即开始糖皮质激素治疗、请相应科室会诊。确诊后，应根据ILD的严重程度调整剂量或后续治疗决策[2]。

ADC治疗相关ILD或非感染性肺炎的处理流程[2]

总之，ADC的发展改写了TNBC的治疗格局并带来了新的希望，已经获批的SG、SKB264以及T-DXd在展现出显著治疗效果的同时，其不良反应的管理也应受到重视。因此，在临床实践中应用ADC时，临床医生需要了解ADC的不良反应谱及相应的管理措施，有针对性地实施预防或治疗手段，从而做到及早发现、及时干预，全程呵护TNBC患者的生命健康。

参考文献

[1] Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7. PMID: 35318309; PMCID: PMC8941077.

[2] 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(09)：913-927.

[3] 国家药品监督管理局政务服务门户. 2024年11月27日药品批准证明文件送达信息. 2024.11.27. Available at: https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20241127151057107.html

[4] 科伦博泰. 注射用芦康沙妥珠单抗说明书. 2024年12月2日. Available at: https://kelun-biotech.com/upload/2024-11-29/2991227641.pdf

[5] 第一三共. 注射用德曲妥珠单抗说明书（2024年10月09日修订）.2024.12.02. Available at: https://www.daiichisankyo.com.cn/Portals/0/254_0_注射用德曲妥珠单抗（优赫得）.pdf

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[7] Rugo HS, Tolaney SM, Loirat D, Punie K, Bardia A, Hurvitz SA, O'Shaughnessy J, Cortés J, Diéras V, Carey LA, Gianni L, Piccart MJ, Loibl S, Goldenberg DM, Hong Q, Olivo M, Itri LM, Kalinsky K. Safety analyses from the phase 3 ASCENT trial of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2022 Aug 29;8(1):98. doi: 10.1038/s41523-022-00467-1. PMID: 36038616; PMCID: PMC9424318.

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[14] 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会,中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会.抗肿瘤治疗引起急性口腔黏膜炎的诊断和防治专家共识[J].临床肿瘤学杂志, 2021.DOI:10.3969/j.issn.1009-0460.2021.05.011.

[15] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690