摘要：近日，2025年世界肺癌大会（WCLC 2025）官网公布了本届大会入选的研究摘要，复宏汉霖披露了PD-L1 ADC药物HLX43首次人体I期临床研究的更新数据。
撰文丨大眼怪
近日，2025年世界肺癌大会（WCLC 2025）官网公布了本届大会入选的研究摘要，复宏汉霖披露了PD-L1 ADC药物HLX43首次人体I期临床研究的更新数据。数据显示，HLX43在晚期实体瘤患者，尤其是多数接受过免疫检查点抑制剂（CPI）治疗失败的后线耐药非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，持续展现出高应答率，且安全性可控。特别是在EGFR野生型非鳞状NSCLC人群中，HLX43疗效更为突出，客观缓解率（ORR）高达47.4%。最新临床数据分析截至2025年2月28日，共有85名患者接受HLX43治疗，其中21名晚期实体瘤患者参与Ia期试验（剂量递增），64名NSCLC患者参与Ib期试验（剂量扩展）。关键一点是，入组患者中高达88.2%（75/85）曾接受CPI治疗失败，属于临床难治的后线耐药人群。在76名NSCLC患者中（69名可评估疗效），ORR达31.9%（22/69），疾病控制率（DCR）高达87.0%（60/69），显示出对耐药肿瘤的强大控制能力。亚组分析显示，HLX43在特定人群中疗效更显著：Ib期2mg/kg和2.5mg/kg剂量组ORR分别为38.1%（8/21）和33.3%（7/21）；CPI耐药的NSCLC患者（n=61）ORR达32.8%（20/61）；EGFR野生型非鳞状NSCLC患者（n=19）ORR高达47.4%（9/19）。安全性数据显示，Ia期4mg/kg组观察到1例剂量限制性毒性（发热性中性粒细胞减少症）。95.2%的患者报告治疗相关不良事件（TRAE），主要为1-2级；3级及以上TRAE共5例（23.8%），均来自3mg/kg和4mg/kg组，常见为中性粒细胞计数降低（19%）、白细胞计数降低（19%）和贫血（14.3%）。值得关注的是，研究中观察到免疫相关不良事件（irAE），提示HLX43可通过免疫激活机制增强抗肿瘤疗效，且发生irAE的患者人群ORR进一步提升，印证了其“免疫+细胞毒性”双重作用的潜力。后线耐药NSCLC治疗困境尽管针对EGFR等驱动基因突变的肺癌靶向治疗日趋成熟，但在全部NSCLC患者中，EGFR野生型占比高达70%-85%，涵盖几乎所有鳞癌患者和50%-55%的肺腺癌患者。目前，这部分患者的治疗选择有限，尤其在二线及后线治疗中，仍以化疗为主，疗效有限，存在显著的未满足临床需求。HLX43的最新数据表明，该药在绝大多数CPI治疗失败的后线耐药NSCLC患者中，展现出高且持久的应答率（尤其在EGFR野生型非鳞癌亚组ORR达47.4%），同时维持了良好的安全性。这使其有望突破后线耐药NSCLC的治疗困局。并且，凭借高效低毒的特性，也提示HLX43具备向一线治疗拓展的潜力，为晚期/转移性实体瘤患者提供新的重要治疗选择。HLX43：差异化设计优势显著HLX43是一款靶向PD-L1的广谱抗肿瘤ADC，兼具免疫检查点阻断与载荷细胞毒性的双重作用机制。该药物由全人源IgG1抗PD-L1单抗（HLX20）通过创新连接子，与高活性拓扑异构酶I抑制剂荷载偶联而成，药物抗体比（DAR）约为8。PD-L1作为泛肿瘤靶点，在NSCLC、头颈鳞癌、结直肠癌等多种实体瘤中广泛高表达（例如肺癌阳性率高达70%），且正常组织表达有限，是ADC开发的潜力靶点。然而，PD-L1 ADC开发面临两大核心挑战：可能误伤表达PD-L1的免疫细胞，以及抗体结合后内吞效率不足影响毒素递送。HLX43通过优化的全人源IgG1抗PD-L1抗体HLX20解决上述问题，临床前研究证实其对免疫细胞毒性较弱，同时对肿瘤细胞表面PD-L1亲和力更高，内吞效率显著提升。这使得抗体部分在发挥PD-1/PD-L1免疫检查点阻断作用的同时，为毒素精准递送奠定基础。HLX43采用可裂解连接子，不仅支持传统“内吞-细胞内释放”路径，还能在肿瘤微环境中裂解释放毒素，强化“旁观者效应”。HLX43搭载的毒素是优化后的高活性拓扑异构酶I抑制剂C24，具有明显优势，例如，血液中半衰期更短，从机制上降低系统性毒性风险；连接子-毒素复合物在血液循环中稳定性高，进一步降低脱靶毒性。HLX43于2023年相继获得中国国家药品监督管理局和美国FDA的临床试验许可，目前已进入II期临床开发阶段。在适应证布局上，HLX43的探索不仅限于NSCLC，目前已针对胸腺鳞癌、肝细胞癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等多项恶性肿瘤开展验证性临床。其中，在Ia期研究中，4例胸腺鳞癌患者的ORR达75%，成为全球首个布局胸腺癌的PD-L1 ADC。联合治疗方面，HLX43与复宏汉霖自研抗PD-1单抗斯鲁利单抗（H药，汉斯状）联用治疗实体瘤的Ib/II期临床试验正在进行中，旨在进一步探索“ADC+IO”的协同抗肿瘤效应。竞争格局良好目前全球进入临床阶段的PD-L1 ADC药物极少，主要参与者包括辉瑞、复宏汉霖。辉瑞的PF-08046054是全球首个进入临床的PD-L1 ADC，已报道积极的I期数据，并计划于2025年跳过II期直接进入III期研究，表明了对PD-L1 ADC赛道的成药性与商业化潜力的信心。PF-08046054采用第二代ADC常用的微管蛋白抑制剂MMAE作为毒素和VC-MMAE连接子，DAR值设定为4。辉瑞对PD-L1 ADC赛道寄予厚望，并且押注了更多候选分子。其新一代PD-L1 ADC（PF-08046037）改用TLR7激动剂作为荷载，但仍处于临床早期阶段。HLX43在连接子和毒素荷载上采用了新的方案。HLX43创新性地采用三肽连接子搭配拓扑异构酶I抑制剂毒素。拓扑异构酶I抑制剂在T-DXd等药物中的成功应用，初步验证了其在抗肿瘤上的疗效优势。此类毒素在血液中的半衰期更短，意味着较好的安全性，同时其较强的膜穿透性和细胞膜亲和力便于充分发挥旁观者效应，进一步提升药物对肿瘤细胞的杀伤效率。目前HLX43是全球首个进入临床II期的PD-L1 ADC，同时开展了多项临床研究，凭借领先的研究进度以及广泛的适应证布局，HLX43有望成为复宏汉霖未来管线中的支柱性产品。结语从PD-L1这一创新且经过验证的靶点切入，HLX43正逐步建立起“靶点机制新、安全窗口大、临床开发快、适应证布局广”的差异化竞争路径。正如复宏汉霖执行董事、首席执行官朱俊博士所言：“我们不是只为后线找一个安全剂量，而是要走进更前线，探索更多联合路径，在患者最无助时，提供一个真正能带来希望的治疗方案。”来源：土地老儿侃汽车