摘要：骨与软骨类器官是利用干细胞（如多能干细胞iPSCs/ESCs或间充质干细胞MSCs）在体外3D培养条件下，自组织分化形成的微型、简化但功能化的组织模型。它们旨在模拟体内骨骼和软骨的结构、功能及病理变化，是组织工程、再生医学和药物研发领域的革命性工具。
引言（来源于DeepSeek）
骨与软骨类器官是利用干细胞（如多能干细胞iPSCs/ESCs或间充质干细胞MSCs）在体外3D培养条件下，自组织分化形成的微型、简化但功能化的组织模型。它们旨在模拟体内骨骼和软骨的结构、功能及病理变化，是组织工程、再生医学和药物研发领域的革命性工具。
一、热点研究方向
当前骨/软骨类器官的研究热点高度集中在转化应用和模型精准化两个大方向上。
1.疾病建模与精准医疗：
遗传性骨骼疾病：构建如成骨不全症（“瓷娃娃病”）、多发性骨软骨瘤等疾病的患者来源iPSC类器官模型，用于研究疾病机制和药物筛选。
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）：利用软骨类器官模拟OA发生过程中的关键事件，如软骨退化、炎症反应（细胞因子如IL-1β、TNF-α的刺激）和钙化，用于测试新型缓解药物或生物制剂。
骨骼类癌症：尝试将骨类器官与肿瘤细胞（如乳腺癌、前列腺癌的骨转移细胞、骨肉瘤细胞）共培养，构建“骨转移瘤”或“骨肉瘤”类器官模型，研究肿瘤与骨微环境的相互作用和抗癌药物筛选。
2.药物筛选与毒性测试：
类器官提供了比2D细胞培养更接近人体的生理反应环境，成为药企的新宠。热点包括测试新型骨质疏松药物（如靶向Wnt信号通路的药物）、促进软骨再生的生物因子以及药物对骨骼发育的潜在毒性（发育毒理学）。
3.复合类器官（Organoid Assemblies）与接口研究：
这是最前沿的热点之一。研究不再满足于单一的类器官，而是尝试构建相互连接的多类器官系统。
骨-软骨单元：模拟关节中软骨下骨和透明软骨的界面，研究力学的传导和OA中界面退化的机制。
骨-骨髓：在骨类器官中引入血管网和造血干细胞，尝试模拟真正的骨髓生态位，用于血液疾病研究。
神经-骨：研究神经系统（如交感神经）对骨代谢和再生的调控作用。
4.生物材料与支架的创新：
开发新型智能生物材料（如光固化水凝胶、温敏水凝胶、纳米纤维支架）来精确调控类器官的物理化学微环境（硬度、拓扑结构、生长因子控释），引导干细胞定向分化和组织成熟。
二、核心科学问题
尽管发展迅速，该领域仍面临许多根本性的科学挑战，这些问题驱动着基础研究的深入。
1.长期成熟度与稳定性：
体外培养的类器官往往停留在胎儿或新生儿阶段，如何诱导其发育为完全成熟、功能化的成年组织？如何维持其长期稳定性，防止肥大分化（软骨）或异常钙化？
2.血管化与神经化：
血管网络对于大体积组织的营养供应和代谢废物排出至关重要。如何高效地在类器官内部生成功能性的血管系统，是构建大型、复杂骨类器官的核心瓶颈。同样，神经的支配对于骨骼的感知和代谢调节也至关重要，但目前仍是难点。
3.细胞来源与异质性：
最优的起始细胞是什么？iPSCs、ESCs还是MSCs？不同来源的细胞产生的类器官在重现性和功能上存在显著差异。
如何精确控制类器官中不同细胞类型（如成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞）的比例和空间分布，以模拟体内真实的细胞异质性和结构？
4.力学微环境的模拟：
骨骼和软骨是高度力学敏感的组织。目前的静态培养体系无法充分模拟体内复杂的力学环境（如流体剪切力、压缩力、张力）。如何将适当的生物力学刺激整合到培养系统中，以促进类器官的正确分化和功能成熟？
5.标准化与重现性：
类器官培养仍存在较大的批次差异和实验室间差异。如何建立标准化、高通量的生产流程和质量控制标准，使其能够用于可靠的工业级药物筛选和未来的临床应用？
三、前沿技术
为解决上述科学问题，推动领域发展，一系列前沿技术正被开发和应用。
1.3D生物打印：
应用：允许以极高的精度将细胞、生物材料和生长因子进行空间排布，用于构建结构复杂的类器官，特别是骨-软骨接口等复杂结构。
技术：包括挤出式、光固化（DLP/SLA）打印等，可实现多细胞、多材料的同步打印。
2.微流控与器官芯片：
应用：通过微流控芯片精确控制微流体、营养梯度、力学刺激（流体剪切力）和药物暴露。可用于构建血管化类器官模型和多类器官互作系统（如肝-骨芯片，研究系统性疾病）。
技术：将类器官培养在具有多通道的芯片中，模拟血管灌注和物质交换。
3.先进成像与实时监测技术：
应用：对活体类器官进行无损、动态、三维的观测。
技术：共聚焦显微镜、光片显微镜（Light-Sheet Microscopy）允许长时间观察细胞行为和结构演变；微型CT（μCT）可对类器官内部的矿化程度进行高分辨率定量分析。
4.单细胞多组学技术：
应用：解析类器官内细胞的异质性，追踪细胞分化的轨迹，鉴定关键细胞亚群和调控网络，并与体内真实组织进行比对验证。
技术：单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞ATAC测序（scATAC-seq）等。
5.智能生物材料与响应性支架：
应用：开发能对外界刺激（如光、pH、酶）做出响应并释放生物因子的“智能”材料，以时空可控的方式指导类器官发育。
技术：光裂解水凝胶、酶响应性纳米颗粒、电活性支架等。
6.基因编辑技术 (CRISPR-Cas9)：
应用：在类器官中引入特定疾病突变构建疾病模型，或敲入报告基因（如GFP）以便于实时追踪特定细胞类型的命运。
四、总结与展望
骨/软骨类器官领域正处在从基础生物学研究向转化应用飞速跨越的阶段。其热点紧紧围绕着解决临床实际问题（疾病建模、药物研发）和提升模型仿真度（血管化、复合化）。
未来的突破将依赖于跨学科合作，结合生物工程、材料科学、力学和计算生物学的前沿技术，共同攻克血管化、成熟度和标准化等核心科学难题。最终目标是为患者提供个性化的疾病模型和“量身定制”的再生治疗产品，实现精准医疗的愿景。
五、大数据分析
检索数据库：Medline
检索工具：文献鸟/PubMed
检索时间：2025-08-25
检索词：bone organoids OR cartilage organoids OR cartilaginous organoids
1.论文概况
近年来，国际上已经发表了1026 篇Medline收录的骨/软骨类器官研究的相关文章，对其进行大数据分析，使用DeepSeek进一步了解骨/软骨类器官研究的热点和未来发展方向。
国家分布可以看到，美国发表的文章数量为443篇，文章数占总量的42.8%，位居第一；中国发表的文章数量为246篇，占24.0%，排在第二位；日本、德国和荷兰分列第三到五名。
2.骨/软骨类器官研究活跃的学术机构
骨/软骨类器官研究活跃的学术机构有中国上海大学 (62篇)、德国柏林自由大学 (10篇)、美国贝勒医学院 (10篇)、日本九州大学 (7篇)、中国浙江大学 (7篇)、中国华东理工大学 (7篇)、法国诺曼底大学 (6篇)、中国上海交通大学医学院附属新华医院 (6篇)、美国哈佛大学医学院 (6篇)、荷兰莱顿大学医学中心 (6篇)、荷兰乌得勒支大学医学中心 (6篇)、日本东京大学 (6篇)，等。
3.骨/软骨类器官研究发文活跃的医院:
骨/软骨类器官研究发文活跃的医院有荷兰乌得勒支大学医学中心 (5篇)、美国辛辛那提儿童医院医学中心 (5篇)、荷兰莱顿大学医学中心 (5篇)、中国中南大学湘雅二医院 (4篇)、中国华西医院 (3篇)、美国布莱根妇女医院 (3篇)、中国北京大学人民医院 (3篇)、中国瑞金医院 (3篇)、中国仁济医院 (3篇)、中国上海长海医院 (3篇)、美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心 (3篇)、中国北京大学深圳医院 (3篇)、中国北京大学第三医院 (3篇)，等。
4.骨/软骨类器官研究作者发文较多的期刊
从发文来看，发表骨/软骨类器官研究文章数量较多的期刊有Int J Mol Sci (IF=4.9) (20篇)、Nat Commun (IF=15.7) (15篇)、Proc Natl Acad Sci U S A (IF=9.1) (14篇)、Bioact Mater (IF=20.3) (14篇)、Biomaterials (IF=12.9) (14篇)、Adv Sci (Weinh) (IF=15.8) (12篇)、Cell Tissue Res (IF=2.9) (11篇)、Mater Today Bio (IF=10.2) (11篇)、Front Cell Dev Biol (IF=4.3) (11篇)、Front Bioeng Biotechnol (IF=4.8) (11篇)，等。
5.骨/软骨类器官研究活跃的学者及其关系网
本数据分析的局限性：
A. 本报告为“文献鸟”分析工具基于PubMed数据库，仅以设定检索词的检索结果，在限定的时间和文献数量范围内得出，并由此进行的可视化报告。
B. “文献鸟”分析工具的大数据分析目的是展示该领域近期研究的概况，仅为学术交流用；无任何排名意义。
C. “文献鸟”分析工具的大数据分析中的关于活跃单位、作者等结果的统计排列，只统计第一作者的论文所在单位的论文数量；即，论文检索下载后，每篇论文只保留第一作者的单位，然后统计每个单位的论文数。当同一单位有不同拼写时，PubMed会按照两个不同单位处理。同理作者排列，只统计第一作者和最后一位作者署名发表的论文数。如果作者的名字有不同拼写时，会被PubMed检索平台会按照不同作者处理。
D. 本文结论完全出自“文献鸟”分析工具，因受检索词、检索数据库收录文献范围和检索时间的局限性，不代表本刊的观点，其中数据内容很可能存在不够精确，也请各位专家多多指正。
来源：中国组织工程研究杂志
