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新型ADC以一敌四？单药pCR率达63%！国产新药优化HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略

B站影视 电影资讯 2025-03-19 03:50 1

摘要：整理 |羊羊针对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，当前全球范围内，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲相关指南以及中国指南，均推荐采用曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合紫杉类和铂类药物作为优选治疗方案，但仍有45%-50%的患者无法达到pCR，临床亟需新疗法。

*仅供医学专业人士阅读参考

国产ADC或成四药方案替代选择

整理 |羊羊针对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，当前全球范围内，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲相关指南以及中国指南，均推荐采用曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合紫杉类和铂类药物作为优选治疗方案，但仍有45%-50%的患者无法达到pCR，临床亟需新疗法。2025年3月，《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）在线发表复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授和李俊杰教授牵头开展的II期FASCINATE-N研究。研究结果显示，在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，SHR-A1811显示出良好的抗肿瘤活性，单药治疗或联合吡咯替尼的pCR率分别为63.2%和62.5%，两者疗效相当，且安全可耐受。图1 研究首页截图

HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，探索升阶梯与降阶梯之路

在抗肿瘤治疗已迈入精准治疗时代的当下，乳腺癌治疗领域已有两种ADC药物被广泛应用。一是第二代ADC药物T-DM1，但遗憾的是T-DM1联合帕妥珠单抗相较于标准四药联合方案并未表现出优势（T-DM1+帕妥珠单抗vs TCbHP，pCR率44.4% vs. 55.7%）。另一种是第三代ADC药物DS-8201，尽管已在晚期HER2阳性患者中展现出色疗效，然而新辅助治疗HER2阳性乳腺癌中的效果目前尚无数据支持。SHR-A1811由曲妥珠单抗、可切割接头和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组成。有效载荷SHR169265具有高膜透性和强效细胞杀伤作用；蛋白酶可切割GGFG接头具有高稳定性；药物抗体比例适中（DAR=6），早期释放的毒素量最少，有助于获得良好的安全性。SHR-A1811在重度预处理HER2表达或突变的晚期实体瘤中的全球I期研究中已表现出有前景的抗肿瘤活性：全瘤种的ORR为59.9%，其中HER2阳性乳腺癌和HER2低表达乳腺癌分别为76.3%和60.4%。因此，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队率先牵头开展前瞻性临床试验，旨在探索我国自主研发的第三代抗HER2 ADC药物SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的效果。这项开放性、随机、II期研究纳入了≥18岁、II/III期HER2阳性乳腺癌患者，共265名。患者按1:1:1的比例随机分配至以下三组：PCbHP组：接受白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel，100mg/m²，第1天、第8天和第21天静脉滴注，每28天为一个周期）联合卡铂（AUC 1.5，第1天、第8天和第21天静脉滴注，每28天为一个周期）、曲妥珠单抗（首次剂量8mg/kg，后续剂量6mg/kg，每3周静脉滴注一次）和帕妥珠单抗（首次剂量840mg，后续剂量420mg，每3周静脉滴注一次），共6个周期；SHR-A1811组：接受SHR-A1811单药治疗（4.8mg/kg，第1天，每3周静脉滴注一次），共8个周期；SHR-A1811联合吡咯替尼组：接受SHR-A1811联合吡咯替尼（240mg，每日口服一次），共8个周期。

图2 研究设计

主要研究终点是意向治疗（ITT）人群的pCR，次要终点包括客观缓解率（ORR）、侵袭性无病生存期（iDFS）、总生存期（OS）以及安全性。

单药治疗pCR率达63%！治疗新“骨架”打造疗效新高度

共有265例患者被随机分配，其中PCbHP组90例，单药治疗组87例，联合治疗组88例。各治疗组间的基线特征均衡，患者中的55%为激素受体（HR）阴性，90%为淋巴结阳性，70%为III期。
结果显示，SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组的pCR率没有显著差异。SHR-A1811组患者的pCR率为63.2%（90%CI，53.9-71.8）[HR+患者为50.0%（90%CI，36.1-63.9），HR-患者为74.5%（90%CI，61.9-84.6）]；SHR-A1811联合吡咯替尼组的pCR率为62.5%（90%CI，53.2-71.1）[HR+患者为44.7%（90%CI，30.9-59.3），HR-患者为76.0%（90%CI，64.0-85.5）]；而PCbHP组的pCR率为64.4%（90%CI，55.3-72.8）[HR+患者为54.1%（90%CI，39.4-59.3），HR-患者为71.7%（90%CI，59.8-81.7）]。在肿瘤退缩方面，SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组相似。

图3 pCR数据
安全性方面，在SHR-A1811组中有44.8%患者发生3-4级治疗相关不良事件，SHR-A1811联合吡咯替尼组为71.6%，PCbHP组为38.8%。SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组中不良事件导致减药的患者分别占10.3%、17.2%和13.3%，而治疗中断的患者分别占5.7%、29.9%和16.7%。图4 安全性数据本研究是首个针对第三代靶向HER2的ADC在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中单药应用及联合TKI方案进行的系统性报道，SHR-A1811展现出有前景的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。SHR-A1811单药疗效优异且耐受性良好，总人群pCR率达到63.2%，其中HR+和HR-患者分别为50.0%和74.5%，与此同时标准四药方案TCbHP的pCR率约为65%。该研究结果显示，基于ADC的治疗方案所达到的pCR率，与传统标准四药方案相当，可作为潜在的替代方案，并以此为基石探索其他新辅助治疗联合疗法。

多分型、多阶段、多线数，探索乳腺癌治疗领域新希望

在此前召开的第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（2024SABCS）上，FASCINATE-N研究就曾入选General Session环节强势亮相国际舞台。李俊杰教授在汇报以及分享中指出：“值得注意的是，尽管亚组分析并非预设内容，但在初次诊断时肿瘤负荷相对较低的患者中，SHR-A1811单药治疗所达到的88%的pCR率，令人惊喜。而在初次诊断时肿瘤负荷相对较大的III期患者中，SHR-A1811联合吡咯替尼的治疗方案亦实现了65%的pCR率。”图5 李俊杰教授SABCS大会报告现场此外，李俊杰教授表示，本次研究数据为研究团队提供了极大的信心，以进一步探索SHR-A1811单药治疗的前景。团队正在探索适宜应用双靶治疗（即ADC联合TKI）的目标人群，同时也在深入探索能否将SHR-A1811作为骨架药物，结合其他靶向治疗，引领“ADC+”时代。“不仅限于HER2阳性新辅助治疗领域，目前SHR-A1811已在晚期二线、晚期一线HER2阳性及HER2低表达，以及新辅助HER2阳性non-pCR患者中开展了全国多中心的前瞻性III期研究，均有望取得阳性结果，展现出其作为乳腺癌标准治疗策略的前景与潜力。”鉴于SHR-A1811已展现“以一敌四”的出色疗效，研究团队还将尝试在中、低负荷HER2阳性患者中，仅使用4个疗程的单药ADC进行治疗。此外，2024 SABCS大会上披露的HER2阳性乳腺癌亚组数据，是FASCINATE-N新辅助精准平台研究的其中一个治疗臂。FASCINATE-N研究是由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头，针对早期和局部晚期患者，“复旦分型”指导下的精准新辅助治疗平台型临床研究，共分为HR+/HER2-（SNF）、TN（FUSCC）、HER2+三个队列，旨在评估基于乳腺癌亚型的治疗疗效，并通过贝叶斯监测方法评估各亚型乳腺癌新辅助治疗的疗效。由此，针对HER2阳性乳腺癌患者，研究团队还将继续探索更多ADC药物与联合治疗策略的可能性，以期实现化疗豁免方案。所有这些研究均在进行中，我们期待研究团队尽快公布陆续获得的数据，并与各位分享。

来源：医学界肿瘤频道

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