摘要：在本研究上一期的解读，介绍了肿瘤转移的“种子与土壤”假说、“多克隆转移”理论及转移级联反应，深入探讨了肿瘤细胞与微环境的关系和转移的关键信号通路。不同肿瘤类型及其亚型中观察到的独特基因组和表观基因组变异模式、肿瘤细胞表达的特定分子，以及这些细胞与转移器官微环境
在本研究上一期的解读，介绍了肿瘤转移的“种子与土壤”假说、“多克隆转移”理论及转移级联反应，深入探讨了肿瘤细胞与微环境的关系和转移的关键信号通路。不同肿瘤类型及其亚型中观察到的独特基因组和表观基因组变异模式、肿瘤细胞表达的特定分子，以及这些细胞与转移器官微环境之间的复杂相互作用，共同构成了理解器官趋向性机制的基本框架（表1）。本期内容将继续探讨这一复杂而精细的肿瘤转移网络。
表1.肿瘤转移的趋势
骨转移
骨是多种癌症转移的首选部位，与其独特的微环境密切相关。骨组织高度血管化，含有丰富的红骨髓，局部钙浓度较高。骨转移倾向于影响轴骨（如脊柱、骨盆和肋骨），与红骨髓分布有关。骨骼血管的窦状结构使循环肿瘤细胞（CTC）更容易进入骨组织。骨转移还与以下因素有关：
低氧微环境：
骨组织氧张力通常低于2%，诱导缺氧诱导因子（HIF）信号通路激活，促进肿瘤细胞浸润、转移和定植。 对骨转移乳腺癌标本的分析均显示HIF表达升高，提示了缺氧在驱动器官趋向性中的关键作用。
高钙浓度：
骨组织中钙浓度通常在2-4 mmol/L之间，活跃重塑区域可达8-40 mmol/L。高钙浓度激活肿瘤细胞中的钙感应受体（CaSR），促进肿瘤细胞增殖和迁移。
建立前转移生态位（PMN）:
三阴性乳腺癌（TNBC）骨微环境富含CXCL12和IGF-1，激活PI3K-Akt信号通路，促进肿瘤细胞迁移和侵袭。
SCUBE2糖蛋白在管腔型乳腺癌骨转移中起重要作用，抑制NK细胞功能，帮助肿瘤细胞在骨内存活。
外泌体（外泌体）通过miRNA调节靶细胞基因表达，构建有利于肿瘤细胞定植的微环境。
前列腺肿瘤细胞分泌的GDF15可增加骨转移风险。
恶性循环：
肿瘤细胞分泌PTHrP、IL-11和Jagged 1，激活RANK/RANKL和Notch信号通路，刺激破骨细胞生成和活化，加剧骨破坏，释放TGF-β、IGF-1和钙，促进骨转移。
脑转移
脑是肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等癌症的常见转移部位，与不良预后和生存率降低密切相关。肿瘤细胞通过多种机制穿过血脑屏障（BBB），在脑转移中起关键作用。BBB完整性的破坏与否通常与特定基因上调有关：
组织蛋白酶S：TNBC通过组织蛋白酶S破坏BBB，抑制其表达可降低脑转移风险。
GLUT1和BCRP：HER阳性乳腺癌通过增加这两类蛋白的表达，可在不破坏BBB的情况下存活，转移后可维持BBB完整性。
粘附分子（如MUC1、VCAM1和VLA-4）：表达升高促进脑转移，增强肿瘤细胞粘附性。
同时，神经元和胶质细胞共同构建了脑部的PMN
γ-氨基丁酸（GABA）在HER2阳性和三阴性乳腺癌脑转移中，肿瘤细胞过表达GABA相关蛋白，支持肿瘤细胞在脑部的生存和增殖。
脑转移肿瘤细胞：通过间隙连接将cGAMP传递给星形胶质细胞，激活STAT1和NF-κB信号通路，促进肿瘤细胞生长和存活。
肿瘤细胞通过外泌体与PMN通讯，促进脑转移。一旦肿瘤细胞定植于脑部，BBB可能转变为治疗障碍。
肿瘤细胞的代谢机制在脑转移中也起重要作用
乳腺癌中FABP7：表达升高，促进糖酵解表型和脂滴储存，适应脑部缺氧和营养受限的微环境。
黑色素瘤脑转移：肿瘤细胞高表达OXPHOS通路相关基因，抑制OXPHOS活性可预防脑转移。
肝转移
肝脏是结直肠癌、乳腺癌和胰腺癌等实体瘤的常见转移目标。肝脏接受肝动脉和门静脉血液，为肿瘤细胞提供直接途径。肝窦低流速使肿瘤细胞滞留，肝窦内皮细胞高通透性促进肿瘤细胞进入肝实质。肝脏的免疫耐受性，特别是对NK细胞，阻碍免疫系统清除肿瘤细胞。
建立PMN
外泌体的作用:
胰腺癌细胞分泌的外泌体中含有巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），这些外泌体通过αvβ5整合素介导，特异性激活肝脏中的Kupffer细胞，诱导TGF-β的分泌，从而促进肝转移。
肿瘤细胞分泌的外泌体可以携带CD39和CD73，这两种分子能够抑制T细胞功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，从而在肝脏中形成有利于肿瘤生长的微环境。
其他细胞和分子的作用:
肝细胞：肝细胞能够响应肿瘤分泌的IL-6，产生血清淀粉样蛋白A（SAA），参与形成炎症和纤维化微环境，促进肿瘤细胞的生长和扩散。
中性粒细胞释放的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）含有DNA成分，通过激活细胞周期调节蛋白CCDC25，促进肿瘤细胞的增殖和迁移。
肿瘤细胞的适应性变化
肝转移特异性基因：
DAMTS10、NELL1和RXFP3是仅在肝转移的结直肠癌（CRC）中存在的突变，而在无肝转移的CRC中不存在。这些基因的突变可能帮助肿瘤细胞适应肝脏微环境。
代谢适应：
肝转移的CRC细胞上调GATA6转录因子，增加ALDOB的表达，从而赋予其代谢果糖的能力，并增强转移后肿瘤细胞的增殖潜力。
表观遗传调控：
在肝转移的背景下，SERPINE2表达升高，增强了表皮生长因子受体（EGFR）信号传导，有利于肿瘤细胞的增殖。SERPINE2的表达受DNA甲基化状态的影响，表明表观遗传改变也可能影响肝转移的过程。
肺转移
肺是多种癌症转移的常见部位，尤其是乳腺癌、黑色素瘤和甲状腺癌。肺是上腔静脉系统的终点，其广泛血管网络为肿瘤细胞提供了粘附、外渗和建立微转移的有利环境。肺转移的形成与以下因素密切相关：
代谢适应：
肺部的富氧环境促使肿瘤细胞调整其代谢途径以适应微环境。研究表明，乳腺癌肺微转移的单细胞转录组分析显示，肿瘤细胞的OXPHOS活性显著升高。
趋化因子受体介导的迁移：
乳腺癌和黑色素瘤癌细胞高表达CXCR4和CCR7受体，能够响应CXCL12和CCL21配体的趋化作用，选择性地迁移到肺部。这些趋化因子通过与肿瘤细胞表面的受体结合，激活PI3K-Akt和MAPK等下游信号通路，促进肿瘤细胞的迁移、侵袭和定植。
外泌体介导的微环境调控:
CD103+癌症干细胞（CSC）：CD103+ CSC释放的外泌体富含miR-15b-3p，促进透明细胞肾细胞癌（CCRCC）细胞在肺部的定植和生长。
肝细胞癌（HCC）：HCC细胞释放的细胞外囊泡（EV）含有nidogen 1，增强血管生成并激活肺部的成纤维细胞，从而促进肿瘤细胞的存活和增殖。
Notch信号通路激活：
Notch信号通路的激活促进上皮-间质转化（EMT）相关基因的表达，使乳腺癌细胞获得迁移和侵袭能力。例如，乳腺癌细胞侵入肺部时产生tenascin C，进一步增强Notch信号传导，促进EMT和肿瘤细胞的侵袭性。
黑色素瘤的肺转移：
黑色素瘤细胞分泌富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC），通过增加血管通透性和促进肿瘤细胞与血管内皮细胞的粘附（主要通过VCAM-1依赖机制），促进肺转移。
骨肉瘤与肺转移：
骨肉瘤是骨和软组织肉瘤中具有高度代表性的原发性恶性肿瘤，主要通过血管系统扩散，肺部是其主要的转移目的地。骨肉瘤细胞通过以下机制促进肺转移：
外泌体的作用：通过释放外泌体，骨肉瘤细胞可以远程操纵肺部环境，从而为迁移的肿瘤细胞预先形成PMN。
间充质干细胞（MSC）的作用：骨肉瘤细胞分泌的含有 TGF-β 的外泌体能够诱导MSC释放 IL-6，从而激活 STAT3 介导的肿瘤进展通路，驱动肺部转移灶的形成。
纤维化表型重编程：源自骨肉瘤细胞和转移生态位的外泌体具有将肌成纤维细胞和骨肉瘤干细胞重编程为纤维化表型的能力，这一过程对转移性定植至关重要。
细胞骨架连接蛋白Ezrin：在骨肉瘤转移级联中，细胞骨架连接蛋白 Ezrin 提供了必要的支架，从而增强了在肺部初始应激条件下播散肿瘤细胞的存活。
RANK-RANKL-OPG系统：RANK-RANKL-OPG系统已被确定为影响肺部前转移生态位形成的重要因素。
其他转移
淋巴转移:
淋巴系统是肿瘤细胞扩散的重要途径。淋巴结不仅是肿瘤细胞离开原发肿瘤后的初始目的地，也是前肿瘤生态位，为播散肿瘤细胞提供保护和营养支持。淋巴结通常位于颈部、腋窝和腹股沟等关键区域，靠近重要器官，促进了癌细胞通过淋巴系统的扩散。癌细胞通过上调MHC-I和PD-L1表达，逃避免疫监视并在淋巴结内增殖。
腹膜转移:
腹膜转移常见于卵巢癌，癌细胞从原发肿瘤表面脱落后，由腹膜液携带并大量粘附在腹膜表面。腹膜中的脂肪细胞通过释放脂质、细胞因子（如IL-8）和上调脂肪酸结合蛋白4表达，促进肿瘤细胞生长。
小结
肿瘤转移是一个复杂的多步骤过程，不同器官的转移具有独特的微环境和分子机制。骨转移主要依赖于低氧和高钙微环境，脑转移涉及BBB破坏和神经元相互作用，肝转移主要通过外泌体调控和代谢适应实现，肺转移则与趋化因子受体和外泌体介导的微环境调控密切相关。理解这些机制为开发靶向治疗策略提供了重要依据。下一期将深入探讨针对这些转移机制的治疗策略，敬请期待。
参考文献：
Li Y, Liu F, Cai Q, et al. Invasion and metastasis in cancer: molecular insights and therapeutic targets. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):57. Published 2025 Feb 21. doi:10.1038/s41392-025-02148-4
撰稿：Lianna
审校：KIKI
排版：Barco
执行：Babel
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来源：饭饭说科学
