Nat Metab | 一箭双雕！高乳酸肿瘤微环境中抑制Treg活性和增强CD8+ T细胞功能的代谢调控策略

摘要：近年来，研究发现高糖酵解活性的肿瘤细胞分泌乳酸导致肿瘤微环境中乳酸累积，一方面减弱CD8+ T细胞的肿瘤杀伤能力，另一方面增强调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能，促进肿瘤细胞逃避免疫监视，但其机制尚不明确。

近年来，研究发现高糖酵解活性的肿瘤细胞分泌乳酸导致肿瘤微环境中乳酸累积，一方面减弱CD8+ T细胞的肿瘤杀伤能力，另一方面增强调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能，促进肿瘤细胞逃避免疫监视，但其机制尚不明确。

2025年8月22日，上海交通大学基础医学院生化与分子细胞生物学系童雪梅教授课题组及其合作团队，复旦大学基础医学院卢颖青年研究员、上海市免疫学研究所李斌研究员、上海交通大学医学院附属第九人民医院贾仁兵教授在Nature Metabolism在线发表题为Targeting MondoA-TXNIP restores antitumour immunity in lactic-acid-induced immunosuppressive microenvironment的研究论文，该研究揭示转录因子MondoA诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）转录是Treg和CD8+ T细胞对乳酸响应的共同特征。靶向MondoA-TXNIP轴具有双重调控作用：一方面增强效应性CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，另一方面抑制Treg活性。研究人员发现在多种癌症类型中靶向MondoA-TXNIP轴增强抗肿瘤免疫反应，尤其在对于PD-1抗体治疗不响应的结直肠癌动物模型中促进有效T细胞应答。

转录因子MondoA具有葡萄糖响应结构域，能够感知细胞内葡萄糖和能量变化，调控糖脂代谢等相关基因的表达【1】。然而，科学界对MondoA在免疫细胞代谢重编程和功能的调节机制缺乏广泛关注和系统性研究。童雪梅团队已发现靶向MondoA-TXNIP轴可促进Treg的葡萄糖摄取和糖酵解活性，减弱Treg的免疫抑制功能【2】；转录因子MondoA的磷酸化修饰是调控其核质穿梭的重要机制【3】。本研究在以往系列研究基础上，阐明MondoA-TXNIP轴是乳酸诱导免疫抑制微环境的代谢检查点，其调控代谢重编程的关键作用为癌症免疫治疗提供了新思路。

研究人员通过转录组分析和染色质免疫共沉淀技术，首次揭示乳酸激活Treg和CD8+ T细胞中转录因子MondoA并促进其靶基因TXNIP转录。有趣的是，虽然MondoA缺失在Treg和CD8+ T细胞中都导致葡萄糖摄取和糖酵解增加，但是功能影响完全不同：高糖酵解活性的Treg免疫抑制活性降低；而抑制MondoA增强了CD8+ T细胞的杀伤肿瘤功能。

通过体内外实验，研究人员进一步发现，在乳酸诱导的免疫抑制性肿瘤微环境中，通过基因敲除或MondoA抑制剂靶向MondoA-TXNIP轴，能够减轻乳酸对CD8+ T细胞杀伤功能的损伤，并减弱Treg对CD8+ T细胞的抑制作用。机制上，乳酸依赖Sentrin/Sumo特异性蛋白酶1（SENP1）激活 MondoA-TXNIP 轴和抑制葡萄糖摄取，阻断由TCR/CD28信号介导的CD8+ T细胞活化。在对PD-1抗体敏感的小鼠结直肠肿瘤模型中，MondoA抑制剂与PD-1抗体发挥协同作用，进一步促进 T 细胞介导的免疫应答；在对PD-1抗体耐受的小鼠结直肠肿瘤模型中，MondoA抑制剂发挥较好的免疫治疗效果。

综上所述，这项研究发现MondoA-TXNIP 轴在乳酸诱导的免疫抑制微环境中发挥重要作用。靶向MondoA-TXNIP轴一方面抑制Treg细胞的活性，另一方面增强CD8+ T细胞的肿瘤杀伤功能，“一箭双雕”地增强抗肿瘤免疫反应。因此，靶向MondoA-TXNIP轴是克服乳酸诱导免疫抑制微环境的潜在治疗策略，为从代谢角度动态调控Treg和CD8+ T细胞之间平衡提供新思路。

图1 MondoA-TXNIP轴通过调节Treg和CD8+ T细胞之间的平衡在乳酸诱导的免疫抑制肿瘤微环境中发挥关键作用

上海交通大学医学院博士生徐南南、高级实验师朱晔敏和上海交通大学附属瑞金医院胸外科博士后韩逸超为该研究共同第一作者。上海交通大学医学院童雪梅教授、复旦大学基础医学院卢颖青年研究员、上海市免疫学研究所李斌研究员、上海交通大学附属第九人民医院贾仁兵教授为本研究共同通讯作者。此项工作得到上海交通大学基础医学院程金科教授、上海儿童医学中心郑亮研究员、上海交通大学附属仁济医院赵文毅副主任医师、上海交通大学医学院附属新华医院杜鹏主任医师等的大力协助。

制版人：十一

参考文献

1 Stoltzman, C. A. et al. Glucose sensing by MondoA:Mlx complexes: a role for hexokinases and direct regulation of thioredoxin-interacting protein expression.Proc Natl Acad Sci U S A105, 6912-6917 (2008). https://doi.org/10.1073/pnas.0712199105

2 Lu, Y. et al. MondoA-Thioredoxin-Interacting Protein Axis Maintains Regulatory T-Cell Identity and Function in Colorectal Cancer Microenvironment.Gastroenterology161, 575-591.e516 (2021). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.04.041

3 Zhu, Y. et al. MEK1‐dependent MondoA phosphorylation regulates glucose uptake in response to ketone bodies in colorectal cancer cells.Cancer Science114, 961-975 (2022). https://doi.org/10.1111/cas.15667

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（*排名不分先后）