晚期BTC免疫治疗进展及应用前景

摘要：胆道系统肿瘤（BTC）是一类起源于肝内外胆管上皮的消化道系统恶性肿瘤，约占所有消化道恶性肿瘤的3%[1]。由于BTC早期缺乏特异性症状，侵袭性极高，绝大多数患者就诊时已为晚期，失去手术机会，预后极差。十余年来，吉西他滨联合顺铂（GC）方案带来的生存获益有限，中

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BTC免疫治疗开展如火如荼，一线已步入免疫治疗新时代！

胆道系统肿瘤（BTC）是一类起源于肝内外胆管上皮的消化道系统恶性肿瘤，约占所有消化道恶性肿瘤的3%[1]。由于BTC早期缺乏特异性症状，侵袭性极高，绝大多数患者就诊时已为晚期，失去手术机会，预后极差。十余年来，吉西他滨联合顺铂（GC）方案带来的生存获益有限，中位总生存期（mOS）不足1年[2]，亟待更有效的诊疗方案。随着对BTC研究的深入，靶向、免疫治疗方案的基础和临床研究在近几年里蓬勃发展，并取得了丰硕的治疗成果，为进一步改善BTC患者的生存预后带来了希望。晚期胆道肿瘤患者存在免疫抑制性的肿瘤微环境，这为免疫疗法的应用和发展提供了初期探索[3]。不同的BTC患者有其独特的肿瘤微环境，在癌细胞的基因组学、表观遗传组学等多组学层面均存在显著差异。细胞毒性T淋巴细胞（CD8+T细胞）和免疫抑制细胞（髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞）是BTC的肿瘤微环境中重要的组成，其内CD8+T细胞程序性死亡受体1（PD-1）等抗原表达下调，而调节性T细胞（Treg）如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和FoxP3表达上调，这些均有助于形成高度免疫抑制的肿瘤微环境，促进免疫逃逸[4]。肿瘤免疫治疗是一种利用人体自身免疫系统来对抗和杀灭肿瘤的治疗方法，目前主要的肿瘤免疫疗法包括免疫检查点抑制剂（ICI）、双特异性抗体、肿瘤疫苗、溶瘤病毒以及免疫细胞过继转移疗法等。近年来，以ICI为代表的免疫疗法在恶性黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌等多个恶性肿瘤领域取得了极大进展，为这些恶性肿瘤患者带来了新的生存希望。在BTC领域，免疫治疗也一直在进行探索性尝试，然而多数免疫治疗相关研究在Ⅱ期阶段就已沉沙折戟，治疗进展停滞不前。直至2022年美国临床肿瘤学会消化道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布了Ⅲ期TOPAZ-1研究[5]阳性结果，使得BTC正式步入免疫治疗新时代。ICI的研究进展：免疫联合化疗改写BTC一线治疗新格局

TOPAZ-1研究是一项全球双盲、安慰剂对照、随机Ⅲ期临床研究，共入组了685例局晚期、复发性或转移性BTC患者，包括肝内和肝外胆管癌和胆囊癌（排除壶腹癌）。在17个国家的145个中心进行，其中55%的患者来自亚洲。研究主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。685名患者被随机分为度伐利尤单抗+GC化疗组（n=341）或安慰剂+GC化疗组（n=344）。

图1 TOPAZ-1研究设计（来源2022 ASCO GI）

在2022 ASCO GI上公布了预先制定的中期分析结果（截至2021年8月11日），度伐利尤单抗+化疗组的mOS、mPFS和ORR均显示出具有统计学意义的改善，且安全性良好。基于这一结果，度伐利尤单抗联合GC方案于2022年9月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期BTC一线治疗，同年11月欧洲也批准度伐利尤单抗用于BTC治疗。2023年11月，度伐利尤单抗联合GC方案在我国也获批局部晚期或转移性BTC一线治疗适应证。

KEYNOTE-966[6]研究是一项全球双盲、安慰剂对照、随机Ⅲ期临床研究，共入组了1069例既往未接受治疗的局部晚期不可切除或转移性BTC患者。研究的主要终点是意向治疗（ITT）人群的OS，次要终点包括盲法独立中央审查根据RECIST v1.1评估的PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）和安全性。帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别为533例和536例。

图2 KEYNOTE-966研究设计（来源2023 ESMO Asia）研究达到OS主要终点，证实了帕博利珠单抗联合GC化疗方案能为患者带来生存获益。KEYNOTE-966研究的成功再次证实免疫检查点抑制剂联合化疗可提升患者生存获益，基于这一研究结果，中国、美国以及欧洲均批准了帕博利珠单抗联合化疗用于局部晚期或转移性BTC患者的一线治疗。IMBrave151研究[7]是一项随机、双盲、概念验证的II期研究，共纳入162例既往未经治疗的晚期BTC患者。主要终点为PFS，次要终点包括OS、根据RESIST 1.1确认的ORR、DOR和安全性，以及患者报告结局。当发生约90例死亡或所有患者随访时间≥2 年时，进行最终OS分析。患者按1：1随机分组接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+GC（n=79）和阿替利珠单抗+安慰剂+GC（n=83）治疗。研究结果表明，在意向治疗患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗具有适度的PFS获益，但并未带来OS获益，受限于样本数量少和非比较性设计，该试验结果应谨慎解读。另外，相关生物标志物的探索性分析表明，高VEGF-A基因表达和肝细胞高基因标记可能是阿替利珠单抗/贝伐珠单抗获益的预测标志物，值得进一步探索。

另外，双免疗法联合化疗也在BTC一线治疗中进行探索。除ICIs外，还有其他免疫疗法在BTC领域开展了相关研究探索，主要包括癌症疫苗和过继细胞疗法（ACT），已有小样本临床研究证实其可为BTC患者带来一定生存获益，但癌症疫苗和ACT应用于治疗晚期BTCs的安全性和有效性还需更多临床试验结果的验证。

总结

近年来，晚期BTCs免疫治疗取得了极大进展，TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究的成功无疑将晚期BTC带入免疫治疗新时代。但由于BTC的低发病率和高异质性，在一定程度上也制约了免疫治疗相关生物学标记物的发现和临床应用实践，限制了基于大样本、高质量的前瞻性临床试验的开展。目前，免疫治疗已在BTC领域显示出积极的治疗前景，越来越多以免疫治疗为基础的相关研究正在如火如荼开展之中。未来期待更多新型生物标志物的挖掘，筛选出免疫治疗的优势人群，以针对不同亚群的BTC患者带来更加精准、高效、个体化的治疗方案。

参考文献：

[1]BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin,2018, 68:394-424.[2].宗源,周军,沈琳. 晚期胆管癌的药物治疗现状[J]. 中华临床医师杂志（电子版）,2019,13(3):214-220.[3]施学兵.基于单细胞测序技术对胆道肿瘤免疫微环境的研究[D].中国人民解放军海军军医大学,2022.[4]王星,盛基尧,张学文.胆道系统肿瘤靶向联合免疫治疗研究进展[J].中国实用外科杂志,2022,42(08):940-946.[5]Do-Youn Oh,MD,ph D,et al.A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1.2022ASCO GI.Abstract#378.[6]Richard S. Finn,et al.Pembrolizumab Plus Gemcitabine and Cisplatin Compared with Gemcitabine and Cisplatin Alone for Patients with Advanced Biliary Tract Cancer: Updated Efficacy and Safety from KEYNOTE-966.2023 ESMO Asia.Abstract#133MO.[7]Macarulla T, et al. Atezolizumab Plus Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Advanced Biliary Tract Cancer: Clinical and Biomarker Data From the Randomized Phase II IMbrave151 Trial. J Clin Oncol. 2024 Oct 18:JCO2400337.

审批号：CN-159585 有效期至：2026-05-08

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