摘要：研究人员发现，抑制一种名为 ZNF638 的蛋白质可以触发抗病毒免疫反应，使免疫检查点抑制剂更有效。这一过程称为病毒模仿，它欺骗身体认为肿瘤被感染，从而引发免疫攻击。之前针对胶质母细胞瘤的免疫疗法尝试失败了，但这项研究提出了一种新的前进方向。

ZNF638 抑制会触发“病毒模仿”，使肿瘤更容易接受治疗。

胶质母细胞瘤长期以来一直难以治疗，但科学家可能已经通过利用人体自身的进化史找到了突破。

研究人员发现，抑制一种名为 ZNF638 的蛋白质可以触发抗病毒免疫反应，使免疫检查点抑制剂更有效。这一过程称为病毒模仿，它欺骗身体认为肿瘤被感染，从而引发免疫攻击。之前针对胶质母细胞瘤的免疫疗法尝试失败了，但这项研究提出了一种新的前进方向。

胶质母细胞瘤是最难治疗的癌症之一，甚至连最新的免疫疗法都无法治愈。然而，迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心的新研究带来了一项有希望的突破。

科学家发现，抑制一种名为 ZNF638 的蛋白质可以触发抗病毒免疫反应，使免疫检查点抑制剂 (ICI) 更有效。这一发现不仅表明了一种潜在的新治疗策略，还将 ZNF638 确定为一种生物标记，可以帮助根据个体患者量身定制免疫疗法。该研究结果于 3 月 17 日发表在《临床研究杂志》上。

胶质母细胞瘤是成人中最常见的脑肿瘤，美国每年约有12,000 例确诊病例。尽管这种肿瘤很普遍，但过去二十年来治疗效果几乎没有改善。这种肿瘤具有高度免疫抑制的环境，患者之间的差异性以及脑外科手术的身体挑战使其极难治疗。

“脑肿瘤是医学界最难攻克的难题之一，”这项研究的资深作者、西尔维斯特神经外科医生兼研究员医学博士 Ashish H. Shah 说道：“我们目前的治疗方案根本不够。”

“我们正在利用进化来攻击肿瘤，”研究资深作者、医学博士 Ashish H. Shah 表示，病毒模仿于 2015 年首次成功用于使卵巢癌更容易受到 ICI 的影响。此后，它已用于至少四种其他癌症，这是一个快速发展的研究领域。但它之前从未成功应用于脑肿瘤。图片来源：Sylvester Cancer

免疫检查点抑制剂彻底改变了许多癌症的治疗方法，但由于肿瘤的免疫抑制环境很强，它们在胶质母细胞瘤方面的成功率有限。“对于许多其他癌症，免疫疗法已经彻底改变了这一领域，但对于脑肿瘤，我们还没有看到同样的改善，”Shah 说：“至少，现在还没有。”

了解如何使免疫检查点疗法对胶质母细胞瘤患者更有效，或根本有效，对于了解如何最好地治疗患者至关重要。根据 Shah 的新研究，病毒模仿可能是答案。

病毒模拟是癌症治疗的前沿工具，可能是使免疫检查点抑制有效治疗胶质母细胞瘤的关键途径。

病毒模拟的目的是欺骗身体认为肿瘤感染了病毒，从而引发免疫反应。数百万年来，人类基因组收集了称为人类内源性逆转录病毒的病毒片段。大多数时候，我们的身体通过各种机制，特别是 HUSH 蛋白复合物，使这些逆转录病毒基因沉默。在病毒模拟中，临床医生触发患者的身体“恢复”这些不活跃的病毒片段。这些古老的片段不足以引起真正的病毒感染，但它们仍然会引发抗病毒免疫反应。这种抗病毒反应可以使肿瘤更容易受到免疫疗法的影响。

“我们正在利用进化来攻击肿瘤，”Shah 说。2015 年，病毒模仿首次成功用于使卵巢癌更容易受到 ICI 的影响。此后，它已用于至少四种其他癌症，这是一个快速发展的研究领域。但在沙阿的新研究之前，它尚未成功应用于脑肿瘤。

那么，对于 Shah 和他的团队来说，问题是如何利用病毒模仿使免疫检查点抑制剂对胶质母细胞瘤起作用。为此，他们转向了 ZNF638，这是一组使逆转录病毒保持沉默的蛋白质的关键调节剂。通过抑制肿瘤中的 ZNF638，他们可能会产生病毒模仿反应，最终为免疫检查点抑制剂有效治疗胶质母细胞瘤打开大门。

研究人员首先搜索了癌症数据库，记录了 ZNF638 与免疫相关因素（如免疫细胞浸润）之间的关联。他们分析了胶质母细胞瘤患者的基因数据，发现对免疫检查点抑制剂疗法反应更灵敏的患者自然 ZNF638 表达较低，存活率较高。基于细胞的实验和单细胞RNA测序表明，ZNF638 较低的肿瘤往往具有更多的免疫细胞浸润，并且逆转录病毒的监测系统处于活跃状态。已发表的患者数据中也发现了这种 ZNF638-抗病毒联系。靶向 ZNF638 可能会在肿瘤中产生“病毒模拟”条件。

有了这些结果，研究人员在临床前测试中测试了抑制 ZNF638 的影响，仅针对肿瘤细胞，不影响健康脑组织。将 ZNF638 靶向与免疫检查点抑制剂疗法相结合可提高治疗效果：抑制 ZNF638 可降低肿瘤生长、增加 T 细胞淋巴细胞浸润并延长生存时间。

“最令人惊讶的发现是在临床数据中，ZNF638 表达较低的患者对免疫疗法的反应有所改善，”Shah 实验室的四年级医学生、研究合著者 Jay Chandar 表示：“这有力地支持了我们的想法，即降低 ZNF638 会使肿瘤更容易接受免疫疗法。”

“之前使用 ICI 治疗胶质母细胞瘤的试验大多失败了，因此找到一种新的治疗靶点并发现病毒模拟可以提供帮助是令人兴奋的，”神经外科系博士后学者、研究合著者 Deepa Seetharam 博士说：“我乐观地认为这可以改善胶质母细胞瘤患者的预后。”

这些令人鼓舞的结果表明 ZNF638 有可能成为一种生物标记，帮助制定个性化治疗方案。Shah 表示，免疫检查点抑制剂目前尚未获准用于治疗胶质母细胞瘤，因此之前的患者都是根据具体情况进行治疗的。使用 ZNF638 作为生物标记可以帮助改变这种情况，因为它可以预测哪些患者可能对 ICI 疗法有反应。

虽然新的生物标志物是最直接的结果，但长期目标仍然是开发一种脑穿透药物，以胶质母细胞瘤中的 ZNF638 为目标，从而使 ICI 能够有效地用于治疗更多患者。

“那么我们将真正改变游戏规则，”Shah 说：“像这样的协同治疗是治疗胶质母细胞瘤的免疫疗法的未来。”

这项工作部分由 NIH NCI（1R21CA282543）、Elsa Pardee 基金会（PARDEE-2024-01）、NIH NCI K12 Calabresi 奖（2K12CA226330-06）、UM 美国癌症协会内部资助（ACSP-2023-01）、佛罗里达脑肿瘤研究中心（FCBTR-2022-01）、NREF（NREF-2022-01）、NIH NCI（1R01NS110703-01A1）、NIH NCI（1U19CA264338-01）、NIH NCI P30CA240139、Dwoskin 家族基金和 Vivex 基础拨款资助。

参考文献：“激活抗病毒免疫反应可增强胶质母细胞瘤模型中的免疫检查点抑制作用”，2025 年 3 月 17 日，《临床研究杂志》。DOI：10.1172/JCI183745

来源：康嘉年華