摘要：围产期双相障碍的管理很有挑战性。一项近期发表于 CNS Drugs.（影响因子 7.4，Q1）的综述中，美国西奈山伊坎医学院的学者围绕这一课题提供了一系列临床建议。
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围产期双相障碍的管理很有挑战性。一项近期发表于 CNS Drugs.（影响因子 7.4，Q1）的综述中，美国西奈山伊坎医学院的学者围绕这一课题提供了一系列临床建议。
作者指出，即便在围产期，锂盐也是双相障碍治疗的金标准；对于妊娠期未使用精神药物的双相障碍患者，建议在分娩后立即开展预防性治疗；良好的睡眠，尤其是产后，是预防双相障碍患者产后病情失代偿的重要保护因素。
以下简要介绍本项综述的核心内容：
一、概述
1. 备孕
很多因素可导致精神障碍患者发生意外妊娠，包括决策能力受损、避孕途径减少、避孕方法使用不当及性欲亢进等。围受孕期为精神科临床创造了契机，在权衡治疗利弊的同时优化治疗方案。针对既往曾在较低剂量下病情保持稳定的患者，以及从未尝试过低剂量的患者，可考虑减量；针对既往减量后复发的患者，不建议减量。
有必要开展患者教育，告知妊娠期间药物代谢和排泄的相关生理学变化，以及产后复发的高风险。某些药物，如锂盐和拉莫三嗪，可以在心境正常时进行血药浓度监测，并与患者主观报告的症状相结合，用于指导妊娠期和产后的治疗。应及早让患者的伴侣及其他相关人员参与到患者的围产期支持中来。
2. 妊娠期
妊娠期似乎不太容易发生双相障碍的首次发作，而复发则不确定，故不应将妊娠期视为低风险期。一系列危险因素会增加双相障碍患者心境事件新发和/或复发的风险，包括病情严重度高、围产期心境发作个人或家族史、初产、非计划妊娠、年轻及孕期出现心境症状等。一个可变的危险因素是受孕前后快速停药，但未评估该药物的益处。
3. 产后
大量证据表明，与一生中任何其他时期相比，双相障碍患者在产后的复发风险最高，尤其是产后的最初 6 个月，总体复发风险约 35%，以产后第 1 个月最高。双相障碍患者在产后极易出现精神病性症状、躁狂、抑郁和/或混合发作，从轻度、中度到重度不等，极端情况下存在杀婴和自杀的风险。停用精神药物的患者风险尤其高。对于未用药患者，可在孕晚期或分娩后立即开始预防性用药。强烈建议在产后将药物剂量调整至较高的范围。
除复发外，产后也是新发双相障碍的高危时段。数据显示，28%的双相障碍母亲在围产期经历了一生中的首次心境发作。如果一名女性在分娩后的最初几个月内出现急骤起病的严重精神病性发作，应考虑双相谱系障碍的可能性。
母乳喂养的益处很明确，但也应指出，对于一部分女性双相障碍患者而言，母乳喂养的益处可能无法超过风险，因为完全依赖母乳喂养会导致产妇睡眠中断。建议为双相障碍患者「处方」连续数小时的受保护的夜间睡眠。睡眠剥夺，尤其是分娩前后至少有一晚彻夜未眠，会增加双相障碍患者发生产后精神病性发作的风险。应特别重视失眠的治疗，因其会额外增加其他产科并发症的风险，包括早产。围产期失眠既是双相障碍的症状，也是病情失代偿的诱因，应高度重视和积极治疗。
二、锂盐的价值
锂盐被视为双相障碍维持治疗的金标准，在预防（轻）躁狂/抑郁复发及自杀方面的疗效已被证实。此外，针对围产期患者，锂盐也是唯一一种疗效得到充分证明的心境稳定剂。Meta 分析显示，未用药双相障碍患者的产后复发风险为 66%（95%CI 57%-75%），用药患者为 23%（95%CI 14%-37%），其中大多数患者使用的是锂盐。另一项大型回顾性队列研究显示，锂盐治疗患者的复发率为 23.8%，而未用药患者为 40.1%。
尽管已有充分证据表明锂盐在妊娠期和产后的应用价值，但育龄期妇女很少使用锂盐。两项较新的大型研究显示，锂盐用于孕早期（妊娠最初三个月）女性时可增加致畸风险，但风险增加仅限于孕早期用药，且呈剂量依赖性：Patorno 等仅在 900 mg/d 以上剂量报告了致畸性。因此，对于那些既往减量后没有明确复发的患者，可考虑在受孕前和孕早期降低锂盐剂量。如果发生意外妊娠，建议在最初三个月内减量。减量过程中，密切监测很重要，因为母亲的病情稳定性仍是重中之重。需要指出的是，锂盐的致畸风险远低于早先报道的水平，也明显低于丙戊酸盐和卡马西平。
妊娠期使用锂盐时，应规律监测血锂，频率为至少每月一次。血锂浓度在妊娠前半段会逐渐下降，孕 18 周达最低点，此后上升。更理想的做法是孕 34 周后每周监测。分娩时无需降低锂盐剂量，因为血锂浓度并不升高，且分娩前减量可能增加产后立即复发的风险。
本文作者建议，产后第 1 个月内的目标血锂浓度为 0.8-1.0 mEq/L。第 1 个月内应至少每周测血锂水平；如果血锂稳定，接下来的 3 个月可改为每月监测一次。如果在备孕期或孕早期停用锂盐，且孕晚期没有重新启动锂盐治疗，强烈建议在分娩后立即重新用药，并将目标血锂设为 0.8-1.0 mEq/L。对于从未使用过锂盐且当前未用药的双相谱系障碍患者，应考虑在分娩当天启动预防性锂盐治疗，因证据显示其疗效显著。
围产期暴露于锂盐的儿童的短期和长期结局研究不足，但有关长期神经心理结局的小规模研究结果乐观。
三、抗癫痫药
1. 应避免使用的药物
应避免使用丙戊酸盐、卡马西平、托吡酯。
丙戊酸盐是常用精神药物中最强的致畸原，可导致后代出现「胎儿丙戊酸盐综合征」，以及神经发育方面的困难。很多国际监管机构警告称，丙戊酸盐应避免用于育龄期患者，仅适用于严重、难治性病例，在可靠、有效的避孕措施下方可处方。
与丙戊酸盐类似，卡马西平是另一种在该患者群体中应尽量避免使用的精神科药物，仅应在其他替代方案失败时处方。
托吡酯和加巴喷丁有时也被用于双相障碍的治疗，但目前没有充分证据支持使用这些药物。此外，妊娠期暴露于托吡酯的儿童存在神经发育迟缓的风险，加巴喷丁的相关证据则很少。不建议在围产期患者中使用这些药物稳定心境，而应倾向于选择疗效更好的治疗药物，以减少药物暴露及无谓的多药联用。
2. 拉莫三嗪
拉莫三嗪尽管未获批用于双相障碍的急性期治疗，但鉴于其治疗抑郁发作和用于双相障碍维持治疗的疗效，临床指南将其推荐为一线治疗。最新文献显示，拉莫三嗪不增加后代神经发育障碍或重大先天畸形的风险，该药在围产期的应用日益受到欢迎。
然而，雌二醇在孕 8 周即可上调肝葡糖醛酸化，而拉莫三嗪的清除率在整个妊娠期间可增加超过 300%。因此，妊娠期往往需要调整拉莫三嗪剂量，且个体差异较大。一些学者估计，患者平均需要增加 2.5 倍的剂量，以维持受孕前的血药浓度。建议密切监测症状，并每月监测药谷浓度。有专家建议，当拉莫三嗪的药谷浓度降至治疗窗以下时，剂量应增加 20%-25%。同理，由于拉莫三嗪的代谢在分娩后 1-2 周内恢复至受孕前水平，建议分娩后每 3-4 天将剂量减少 25%，直至恢复到受孕前的剂量。
四、抗精神病药
抗精神病药起效较快且急性毒性有限，在妊娠期的应用呈增加趋势。基于现有数据，从发育学角度出发，妊娠期使用抗精神病药可视为安全性良好，但相对较新的药物数据有限。其他一些妊娠及新生儿转归，如小于或大于胎龄儿，仍需加以重视。对于已有代谢紊乱的产妇，选择代谢风险较低的药物（如，阿立哌唑），而非代谢风险较高的药物（如，喹硫平或奥氮平），可能更合适。相比而言，抗精神病药用于妊娠期患者的疗效反而是一个研究不足的领域。
喹硫平、利培酮、阿立哌唑等均拥有可靠的样本量证明其不增加后代畸形风险。氯氮平可供研究的病例很少，且一些病例报告（如，胎儿肌无力、新生儿粒细胞缺乏、胎粪栓塞）令人担忧。齐拉西酮是 L 型钙通道的强效阻滞剂，存在诱发传导受损的理论风险，具有额外心脏危险因素的女性患者或需谨慎，且探讨齐拉西酮致畸性研究的样本量（N=697）低于其他某些第二代抗精神病药。鲁拉西酮证据也较少，但一项纳入 134 名女性患者的病例系列研究中未见后代畸形风险增加。阿塞那平、伊潘立酮、布瑞哌唑、卡利拉嗪数据有限。
五、抗抑郁药
抗抑郁药不建议用于双相障碍的长期维持治疗，针对双相抑郁急性发作的疗效证据也有限。充分证据表明，相比于继续用药，在受孕前停用抗抑郁药并不增加复发风险。
对于决定在妊娠期继续使用抗抑郁药的患者，此类药物的整体安全性令人放心，SSRIs、SNRIs、TCAs 似乎均不增加重大先天畸形风险。帕罗西汀和文拉法辛可能稍需注意，但风险的绝对效应量很低，且可能与未测量的混杂因素有关。新生儿肺动脉高压值得关注，但仅在妊娠后半段使用抗抑郁药时存在该风险，且伤害需治数较高，约为 400-5000。
妊娠期使用抗抑郁药的女性早产风险增加，幅度约为 40%。暴露于抗抑郁药的新生儿中，30%-40% 会出现新生儿撤药症状，通常轻微且短暂。鉴于产后复发风险很高，不建议双相障碍患者在分娩前逐渐停用抗抑郁药。
关于宫内暴露于抗抑郁药的长期神经发育结局的研究很多，结果令人放心。目前的一个共识是，不良结局即便发生，也更可能归因于父母潜在的精神疾病，而非抗抑郁药。
六、镇静催眠药
睡眠中断和失眠在围产期女性中很常见，这一问题在双相障碍患者中尤其重要，因为维持规律睡眠对于心境稳定至关重要。孕期睡眠剥夺及睡眠障碍与后代一系列不良转归相关。非药物治疗，如失眠认知行为疗法，应作为围产期失眠的首选方案。
1. 苯二氮䓬类和 Z 药
苯二氮䓬类药物，无论用于治疗焦虑还是失眠，均不应长期使用。然而，当临床指征明确且无更好替代方案时，短期使用苯二氮䓬的尺度应较过去的观点宽松。Z 药仅适用于失眠的短期治疗。
过去认为，妊娠期使用苯二氮䓬和 Z 药与后代唇腭裂风险升高相关。然而，近年来的新数据显示，苯二氮䓬类药物和 Z 药均不是重大致畸原。妊娠期使用苯二氮䓬和 Z 药可能与小于胎龄儿、低出生体重、早产、剖宫产相关，但治疗指征作为混杂因素的作用有待澄清。
分娩期间，使用苯二氮䓬的主要关注点在于新生儿镇静和戒断反应。母亲在孕晚期使用苯二氮䓬与新生儿戒断综合征有关，症状可持续数周到数月；还可能诱发「婴儿松弛综合征」，表现为低体温、嗜睡、呼吸抑制、肌张力低下和喂养困难。上述情况最常见于孕晚期每天使用高剂量苯二氮䓬，而间断使用或每天低剂量使用苯二氮䓬则未发现类似情况。
关于围产期使用苯二氮䓬和 Z 药对后代长期神经发育的影响，现有文献总体令人放心但尚无定论。这两类药物似乎均不增加后代的孤独症谱系障碍（ASD）风险，注意缺陷多动障碍（ADHD）风险没有升高或仅轻微增加。然而，这些小规模研究存在局限性，难以得出确定性的结论。
2. 抗组胺药
抗组胺药整体上不显著增加妊娠期不良结局的风险，包括任何先天畸形。有关宫内暴露于抗组胺药后的神经发育结局的证据有限。已有证据显示，宫内暴露于多西拉敏不影响后代的长期神经发育。
3. 曲唑酮和萘法唑酮
曲唑酮和萘法唑酮在人类妊娠期的应用证据有限，一般建议避免使用。现有文献并没有给出限制这些药物使用的具体原因，但鉴于临床拥有证据更丰富的药物，建议将这些药物留作二线考虑。
4. 褪黑素
大约 4% 的孕妇在妊娠期的某个时点会使用褪黑素补充剂，但人们对其安全性和潜在风险知之甚少。一些研究表明，褪黑素不会对胎儿发育造成不良影响，还可能具有益处和保护作用。然而，临床应尽可能使用拥有更多人类数据的药物。
结语
本文作者建议，与患者、家庭和医疗专业人员共同制定书面的围产期双相障碍复发预防计划，包括以下内容：(1) 妊娠期的维持治疗方案；(2) 首选的分娩方式；(3) 分娩后即刻及最初几个月的预防复发方案；(4) 首选喂养方案；(5) 帮助女性在分娩后最初几周确保睡眠充足和昼夜节律稳定；(6) 如何识别复发的早期征象，以及届时应采取的干预策略。
文献索引：Bergink V, Suleiman M, Hennen MA, et al. Management of Bipolar Disorder in Pregnancy and Postpartum: A Clinicians' Guide. CNS Drugs. 2025 Aug;39(8):763-777. doi: 10.1007/s40263-025-01202-7. Epub 2025 Jul 1. PMID: 40593436.
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来源：医脉通妇产科一点号
