上海交通大学吴晶晶团队Angew：光催化立体化学编辑策略实现多个甾体天然产物的高效合成

摘要：本研究报道了利用光催化立体化学编辑的策略，通过对甾体分子中三级C-H键的精准调控，成功实现了(25

本研究报道了利用光催化立体化学编辑的策略，通过对甾体分子中三级C-H键的精准调控，成功实现了(25S)-Δ7-Dafachronic acid、Demissidine 和 Smilagenin的简明合成。这是迄今为止这些天然产物最高效的合成路线，展示了立体化学编辑在提高天然产物合成效率方面的显著影响。该策略的核心在于通过底物设计，促使光催化剂（十钨酸钠）进行特定位置的氢原子攫取（HAA），形成自由基中间体，进而实现区域选择性和立体选择性的化学键断裂与重构。

背景介绍

(25S)-Δ7-Dafachronic acid（1）是一种首次在线虫中发现的类固醇激素，作为核激素受体DAF-12的配体，其在线虫生命周期和寿命调控中发挥关键作用。鉴于DAF-12信号通路在多种寄生线虫中普遍存在，(25S)-Δ7-Dafachronic acid及其衍生物展现出作为抗线虫试剂的广泛应用前景。Demissidine（2）是一种从马铃薯中分离的甾体生物碱，研究表明其具有抑制肝肿瘤细胞（HepG2）生长的生物活性。此外，从天门冬中提取的甾体皂苷元Smilagenin（3）因其对阿尔茨海默病和帕金森病表现出神经保护作用而备受关注，被认为是一种具有开发潜力的苗头分子 (图1, a)。这些分子因其独特的结构和显著的生物活性，吸引了众多合成化学家的兴趣。合成过程中，C5（(25S)-Δ7-Dafachronic acid）、C25（Demissidine＆Smilagenin）立体中心的构筑尤为重要，对于这一关键步骤，传统合成方法步骤繁琐，区域选择性和立体选择性难以精准控制 (图1, b-c)。因此，开发一种高效、精准的立体化学编辑策略，对于合成具有复杂结构和特定生物活性的甾体分子至关重要。

图1.（25S）-Δ7-dafachronica acid (1)、desmissidine (2)、smilagenin (3)的结构，以及目前发展的的合成策略

图文解析

受Wendlandt工作的启发，作者采用十钨酸钠（NaDT）作为氢原子攫取试剂，在真实底物上进行C5异构化实验。他们以廉价的鹅去氧胆酸（26）为起始原料，经C24酯化后，使用TEMPO/NaClO选择性氧化空间位阻较小的C3位羟基，以85%的收率得到27a。然而，在Wendlandt的标准条件下，底物27a未发生差向异构化。当使用Ac-保护C7位羟基时，底物27c在24小时内以86%的转化率得到28c。进一步添加1 mol% NaDT并延长反应时间24小时后，差向异构化比例显著提高，以95%的收率和96:4的非对映选择性得到产物28c。通过水解和缩合两步反应，28c顺利转化为氧化还原活性酯25。随后，在作者先前报道的标准条件下，通过光诱导脱羧烯丙基化反应以71%的收率得到化合物29。使用Burgess试剂进行消除反应生成△7(8)烯烃，经水解得到丙烯酸24。最后，以张万斌教授发展的(SSp)-RuPhox-Ru为手性催化剂、NaHCO3和PPh3存在下，于20 bar H2压力下对丙烯酸进行不对称氢化，成功构建了C25手性甲基，反应具有优异的收率和非对映选择性（d.r.>20:1）。由此，作者以总步骤10步、40%的总收率实现了(25S)-Δ7-Dafachronic acid（1）的简洁合成（图3）。

图3. 从鹅去氧胆酸合成(25S)-Δ7-dafachronic acid的十步法合成路线在实现了(25S)-Δ7-Dafachronic acid（1）的高效合成后，作者进一步将立体化学编辑策略应用于Demissidine（2）和Smilagenin（3）的合成中。作者首先采用Morzycki报道的三步法从tigogenin醋酸酯（4）合成13，通过酸性条件对氨基进行质子化，使α-氨基位置失活，从而实现C25-H的选择性HAA反应，以93%的收率和大于20:1的非对映选择性得到C25差向异构化产物14。最后14再经过一步水解，这样作者就以总步骤5步、48%的总收率高效获得目标天然产物demissidine（图4）。

图4. 从tigogenin醋酸酯合成地demissidine的五步合成路线

随后，作者研究了该策略在同时具有A/B环顺式稠合体系和C25-甲基直立位置的同一分子中是否表现出区域选择性。作者认为，NaDT作为一种大位阻的氢原子攫取试剂，倾向于从位阻较小的位置攫取氢原子。为验证这一假设，作者使用sarsasapogenin醋酸酯32进行光化学立体化学编辑反应。正如预期，C25差向异构化产物smilagenin醋酸酯（33）以88%的收率获得，而同时发生C25和C5差向异构化的产物tigogenin醋酸酯（4）仅得到2%的收率。化合物33经水解后，以高产率得到smilagenin（3）（图5）。

图5. smilagenin的简明合成

总结与展望

综上所述，通过对甾体化合物光化学立体化学编辑策略的研究，作者实现了(25S)-Δ7-dafachronic acid、demissidine和smilagenin的简洁合成。这是迄今为止这些天然产物最高效的合成路线，展示了立体化学编辑在提高天然产物合成效率方面的显著影响。通过在(25S)-Δ7-Dafachronic acid合成中采用乙酸酯保护羟基，以及在demissidine合成中对氨基进行质子化，为有效解决氢原子攫取的区域选择性问题提供了可靠的解决方案。此外，通过对sarsasapogenin醋酸酯立体化学编辑研究，作者证明了可以通过空间位阻效应调控该策略的区域选择性。

上海交通大学博士研究生李晓童为论文第一作者，指导老师为上海交通大学吴晶晶副教授和张兆国教授。作者特别感谢上海有机所的田伟生研究员、桂敬汉研究员，上海交通大学的张万斌教授，以及新加坡南洋理工大学的Philip. S. Grant教授所提供的帮助。

课题组介绍

吴晶晶，上海交通大学变革性分子前沿科学中心长聘教轨副教授、博士生导师。2005-2009年于华东理工大学药学院制药工程(药学)专业获工学学士学位，导师：曾步兵教授。2009-2014年于中国科学院上海有机化学研究所，中科院天然产物合成化学重点实验室获理学博士学位，导师：田伟生研究员。2015年10月-2020年12月，在英国布里斯托大学化学系从事博士后研究，合作导师：英国皇家科学院院士 Varinder K. Aggarwal教授。2020年入选国家海外高层次人才引进计划(青年项目)，2021年加入上海交通大学，开展独立研究工作。2025年当选Chinese Chemical Letters(中国化学快报)青年编委。研究方向主要包括：1）光化学驱动的复杂甾体/三萜类天然产物的合成化学；2）光化学反应在复杂天然产物、药物分子后期修饰中的应用研究；3）有机硼化学。近年来，研究成果已整理发表论文十余篇，包括Nature 1篇、JACS 1 篇、 Angewandte 6 篇。热忱欢迎有志于从事天然产物合成化学的青年才俊加盟。

课题组主页网址：https://www.x-mol.com/groups/sjtujingjingwu

文献详情：

Photocatalytic Stereochemical Editing for the Concise Syntheses of (25S)-Δ7-Dafachronic acid, Demissidine and Smilagenin

Xiaotong Li, Zhaoguo Zhang, Jingjing Wu

Angew. Chem. Int. Ed. 2025

https://doi.org/10.1002/anie.202500341