摘要：对癌症患者来说，瘦，也就是恶病质（cachexia）绝不是好事。恶病质不仅是体重流失，更是一种破坏性的消耗综合征，会严重影响患者的生活质量并限制治疗选择。

*仅供医学专业人士阅读参考

瘦，到底是好是坏？

对癌症患者来说，瘦，也就是恶病质（cachexia）绝不是好事。恶病质不仅是体重流失，更是一种破坏性的消耗综合征，会严重影响患者的生活质量并限制治疗选择。

近期，《细胞·代谢》杂志发表了来自北京大学肖瑞平、胡新立团队的研究成果，科学家们发现，癌症恶病质与运动带来的体重减轻有本质不同，关键在肿瘤分泌的巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）会促使脂肪干细胞和祖细胞（ASPC）向促炎和促纤维化的方向分化，破坏脂肪形成的能力，导致不可逆转的脂肪流失。

通过药物阻断MIF和其受体的相互作用能够显著减轻癌症诱导的恶病质。

论文题图

同是减重，癌症恶病质到底有什么特别？

为了揭秘背后的机制，研究者让雄性小鼠分别通过运动（EX）和皮下植入LLC肺癌（TB）减重，使体重和体脂降低一致的百分比。

两组的脂肪分解水平均增加，脂肪细胞大小变化类似，循环中的非酯化脂肪酸水平升高，说明两组“减脂”的程度是类似的。但是仅在TB中观察到了脂肪纤维化和炎性细胞因子水平的升高，以及股四头肌占体重比例的下降。

研究者分析了脂肪生成相关基因，发现EX组中关键调节因子Pparg和Cebpb表达水平显著上调，但在TB组中是下调的。

可见，两组的关键差别不在谁减的脂肪多，而在于谁新生的脂肪少。

TB组炎性细胞因子水平更高，基因表达有差异

研究者对注射LLC诱导的原位肺癌小鼠进行scRNA-seq，包括来自腹股沟白色脂肪组织（iWAT）的22613个非免疫细胞和来自肺的39103个非免疫细胞。按基因表达对其中的ASPC分组，可进一步分为6个亚型，包括前脂肪细胞（PA）和纤维炎性祖细胞（FIP）。

分析结果显示，LLC注射后第3到5周，伴随肺部肿瘤的形成，FIP成为小鼠ASPC中的主要细胞，而PA的比例从37%降低到10%。这说明ASPC的成脂能力大大下降，而炎症和纤维化的活性增加。

与之相对的，运动21天的小鼠ASPC中FIP比例没有显著变化，而PA的数量有所增加。

荷瘤小鼠体内FIP比例增加，PA减少

显然，是肿瘤的出现驱动了ASPC的变化。

研究者对癌细胞和ASPC之间的受体-配体对进行了筛选，发现MIF及其受体ACKR3（CXCR7）非常可疑。这条通路在癌细胞和FIP之间作用很强，且在恶病质末期还会增强。

MIF是一种促炎细胞因子，在多种癌症中高表达。测序数据显示MIF主要由非整倍体肿瘤细胞表达，带来循环中MIF的升高。

研究者调取了癌症基因组图谱（TCGA）数据，对比了483个LUAD和59个相邻正常组织的转录组数据，发现LUAD组织中MIF mRNA水平显著升高，且MIF水平高的患者生存率也较低。

研究者还收集了26名健康供者和31名LUAD患者的血液样本，发现LUAD患者血清MIF水平显著升高，且水平与体重减轻显著相关。同样的关联性在胃腺癌、结直肠腺癌患者中也有观察到。

癌症患者血清MIF水平显著较高

敲除植入肿瘤的Mif基因，或者使用拮抗剂抑制MIF，均可显著减少肿瘤诱导的体重减轻。这说明MIF是肿瘤相关脂肪重塑的关键调节因子。实验结果中，抑制MIF还有潜在的抑制肿瘤生长的作用。

MIF-ACKR3通路作用机制

不过，研究者也指出，这项研究还没有完全解决问题。如ACRK3在其他脂肪组织中的缺失，小鼠表现与iWAT不同，具体机制并未完全阐明；研究观察到MIF缺失具有一定保护骨骼肌的作用，背后原因尚不清楚……

研究者计划开展对更大人群进行更深入的机制探索，这对于临床转化是有必要的。

参考资料：

[1] Cui et al., MIF-ACKR3 causes irreversible fat loss by impairing adipogenesis in cancer cachexia, Cell Metabolism

(2025), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.018

本文作者丨代丝雨

来源：奇点网