摘要：神经酰胺（ceramide）在人类健康和疾病中发挥着核心作用，但它们作为系统信号分子的作用仍然知之甚少。这篇文章发现FPR2是一种特异性结合长链神经酰胺（C14-C20）的膜受体。在棕色和米色脂肪细胞中，与FPR2结合的C16:0神经酰胺通过Gi-cyclic

神经酰胺（ceramide）在人类健康和疾病中发挥着核心作用，但它们作为系统信号分子的作用仍然知之甚少。这篇文章发现FPR2是一种特异性结合长链神经酰胺（C14-C20）的膜受体。在棕色和米色脂肪细胞中，与FPR2结合的C16:0神经酰胺通过Gi-cyclic AMP信号通路抑制产热，在缺乏FPR2的情况下，这一作用被逆转。文章研究了FPR2（Formyl peptide receptor 2）与Gi三聚体结合C16:0、C18:0和C20:0神经酰胺的三聚体的三个低温电镜结构。疏水尾部（hydrophobic tail）深嵌于正位配体袋（orthosteric ligand pocket）中，具有有限的可塑性。在密切相关的受体如FPR1或FPR3中，神经酰胺结合基序（ceramide binding motif）的修饰可以将它们从无活性的神经酰胺受体转化为活性的神经酰胺受体。该发现为FPR2介导的脂肪细胞产热提供了结构基础。

神经酰胺作为鞘磷脂代谢通路的核心分子，其研究历史可追溯至19世纪末。1884年，德国化学家Johann Thudichum首次从脑组织中分离出鞘脂类物质，并命名为"sphingolipids"。在后续的研究中，科学家已经发现神经酰胺具有丰富的结构多样性，并在哺乳动物体内已鉴定出300多种不同类型。其分子结构主要由两条链构成：一条为脂肪酸链，另一条为鞘氨醇链。脂肪酸链的特异性取决于其碳链长度和不饱和双键的位置；鞘氨醇链则包括二氢鞘氨醇（DS）、6-羟基鞘氨醇（H）等多种类型。

此外，神经酰胺还可通过鞘脂基团的修饰（如磷酸化、葡萄糖基化、半乳糖基化等）进一步增加其结构多样性，从而赋予其不同的生物学功能。研究表明，神经酰胺具有双重生物学效应：在生理浓度范围内，它对皮肤具有保湿，抗衰老的有益作用。然而，当其在血液中异常积累时，则可能引发一系列病理改变。

临床研究证实，神经酰胺水平升高与多种代谢性疾病密切相关，包括2型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等。2023年，《科学》杂志的一篇专题文章指出神经酰胺可能比胆固醇更具心血管疾病预测价值，这一观点获得了学界广泛关注。

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姜长涛课题组前期研究发现，神经酰胺作为器官间介质具有多重病理作用：肠上皮释放的神经酰胺抑制米色脂肪产热、加剧肝脂肪变性和血管炎症；脂肪源性神经酰胺则加重动脉粥样硬化，但其作用机制仍存在重大知识缺口。神经酰胺在器官间运输的机制以及外源神经酰胺如何调节靶细胞的信号传导也还不清楚。特别是近年发现的快速调控现象（如数分钟内影响葡萄糖转运）提示可能存在尚未明确的膜受体介导机制。然而，神经酰胺特异性膜受体的鉴定及其信号转导机制解析，仍是该领域亟待破解的核心科学难题。

有趣的是，神经酰胺分子的两部分：鞘氨醇骨架和可变链长的脂肪酸链，均具有独立激活G蛋白偶联受体（GPCR）的能力，从而介导不同的生物学功能。在鞘氨醇信号通路中，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）作用于S1P受体家族（S1PR1-5），在淋巴细胞迁移、血管稳态维持等生理过程中发挥重要调控作用，基于这一机制研发的靶向药物已在多发性硬化症等自身免疫性疾病的临床治疗中取得显著成效。

孙金鹏教授团队和艾丁教授、朱毅教授团队曾合作发现了17,18-EEQ通过S1PR1偏向性激活Gq信号，调控动脉粥样硬化的进展。神经酰胺的另一部分脂肪酸的结构特征（包括碳链长度、双键构型及不饱和键位置等）也被证实是GPCR信号识别的重要决定因素。

此外，孙金鹏教授和于晓教授团队还联合发现胰岛内源性脂质－油酸(OA)和亚油酸 (LA)两种长链脂肪酸（LCFA）激活脂肪酸受体GPR120对胰岛稳态具有调控作用，揭示了鱼油受体GPR120识别脂肪酸中单双键并引起不同信号转导的机制。进一步研究表明，神经酰胺可抑制细胞内的cAMP积累（这一现象通常与Gi/o蛋白偶联受体的激活相关），一个重要科学问题随之浮现：是否存在特定的GPCR亚型能够直接识别完整神经酰胺分子，并通过调控第二信使动态平衡来介导关键的细胞应答？

2025年3月14日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队，联合北京大学医学部基础医学院姜长涛教授和孔炜教授团队，山东大学于晓教授团队，在《科学》（Science） 在线发表了研究论文, 鉴定出脂肪细胞中的神经酰胺膜受体FPR2，系统阐明了神经酰胺-FPR2信号轴调控脂肪产热的作用机制，揭示了FPR2特异性识别神经酰胺的分子机制。这项突破性工作不仅为深入理解神经酰胺的生物学功能提供了全新视角，更为代谢性疾病的靶向治疗开辟了新的研究方向。

研究团队在体外实验中发现，特定类型的C16:0神经酰胺短时间刺激（15分钟）会降低棕色脂肪组织、米色脂肪组织及其相应细胞内的cAMP含量，提示可能存在一种Gi偶联的GPCR受体介导神经酰胺对脂肪组织的快速调控作用。随后，团队利用GloSensor-cAMP方法筛选棕色脂肪中表达量前60位的GPCR，发现C16:0神经酰胺可激活FPR2受体导致cAMP含量下降。通过BRET-G蛋白解离实验进一步验证，发现C16:0神经酰胺通过激活FPR2的Gi1和Gi2信号通路发挥作用，最终确定FPR2是脂肪细胞中Gi偶联的神经酰胺受体。

▲研究示意图（图片来源：研究团队提供）

为了明确FPR2是否介导C16:0神经酰胺对脂肪产热的抑制作用，研究团队构建了冷刺激产热模型。发现在Ucp1-Cre+/-Fpr2fl/fl和Adipoq-Cre+/-Fpr2fl/fl 两种敲除小鼠中，或通过使用Fpr2的拮抗剂WRTW4干预后，在不影响小鼠饮食和运动的情况下，均显著减轻神经酰胺对脂肪产热的抑制作用，小鼠表现为能量代谢和氧消耗量显著增加、体温升高，且脂肪组织中产热基因表达及UCP1蛋白水平上调。上述结果表明，在生理冷刺激条件下，C16:0神经酰胺通过激活脂肪细胞的FPR2受体抑制产热。

▲C16:0神经酰胺通过FPR2抑制冷暴露诱导的产热（图片来源：研究团队提供）

最后，研究人员解析了神经酰胺-FPR2-Gi复合物的三维结构，发现神经酰胺的鞘链深埋于FPR2正构结合口袋底部，而脂肪酸链则在口袋上方呈现特征性折叠构象（“p”或“S”形）。这种独特的结合模式阐释了FPR2对神经酰胺的选择性识别机制——过长的脂肪酸链和含双键脂肪酸链的神经酰胺会因口袋可容纳空间不足导致结合能显著降低。基于此发现，研究人员通过系统性的定点突变策略，成功将FPR1/FPR3（同家族非神经酰胺敏感受体）改造为神经酰胺响应型受体。这不仅验证了关键功能基序的分子逻辑，更为GPCR家族的功能重编程提供了范式参考。

▲FPR2识别不同长链神经酰胺的分子机制（图片来源：研究团队提供）

综上所述，这项研究鉴定了FPR2为脂肪细胞中的神经酰胺膜受体，阐明其通过Gi-cAMP信号级联抑制脂肪组织产热的功能机制，并解析了FPR2选择性识别不同链长神经酰胺的结构密码。值得关注的是，该团队在《自然》发表的姊妹研究中，进一步发现心血管系统存在CYSLTR2和P2RY6神经酰胺新型受体，揭示神经酰胺信号网络具有显著的组织异质性与功能复杂性。这一系列研究构建了神经酰胺信号转导的分子拓扑图谱，更颠覆了脂质分子仅通过扩散作用调控代谢的传统认知。基于受体结构开发的变构调节剂与脂质纳米靶向载药系统，将为肥胖、糖尿病等代谢综合征提供了精准干预策略。

[1] Lin, H., et al. Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis. Science (2025). DOI: 10.1126/science.ado4188

来源：医学顾事