摘要：醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的核心效应激素，在心力衰竭（HF）和慢性肾脏病（CKD）等心肾疾病的发生与进展中扮演重要角色。过量醛固酮不仅加重心、肾炎症和纤维化，还可引发心肌重构和肾损伤。近年来，多项大型临床试验证实，针对醛固酮及其通路的干预

醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的核心效应激素，在心力衰竭（HF）和慢性肾脏病（CKD）等心肾疾病的发生与进展中扮演重要角色。过量醛固酮不仅加重心、肾炎症和纤维化，还可引发心肌重构和肾损伤。近年来，多项大型临床试验证实，针对醛固酮及其通路的干预可改善心肾结局。本文系统梳理JACC最新综述，聚焦醛固酮的病理作用、现有与新兴调控策略，以及核心循证证据，为临床心肾管理提供前沿思路。

1. 醛固酮：心肾疾病中的多面手

1.1 生理作用与病理升高

正常生理功能：

醛固酮主要由肾上腺皮质球状带分泌，调控肾脏远曲小管/集合管的钠、水重吸收和钾、氢排泄，是维持血压和体液稳态的关键激素。

病理升高机制：

血管紧张素II（Ang II）：RAAS轴激活后最强的醛固酮分泌刺激因子，即便ACEI/ARB治疗下也可能出现“醛固酮逃逸”，与更高的死亡和心衰事件风险相关。

血钾浓度：高钾直接刺激醛固酮释放，低钾则抑制。

促肾上腺皮质激素（ACTH）：短暂促进醛固酮和皮质醇分泌。

自分泌/旁分泌机制：交感神经末梢、脂肪细胞、免疫细胞等局部释放的因子也可调控醛固酮。

肥胖、代谢综合征：脂肪组织不仅表达醛固酮合成酶，还可促进醛固酮分泌，解释了肥胖相关血管并发症风险上升。

图1. 通过基因组和非基因组途径的醛固酮效应总结

1.2 醛固酮过多的临床危害

超越血压的直接危害：原发性醛固酮增多症患者心血管事件和死亡率高于单纯高血压，且与血压无关。

心脏损害：醛固酮过多导致心肌纤维化、左室肥厚、舒张及收缩功能障碍，促进心房重构和心律失常（如房颤）。

肾脏损害：持续高醛固酮水平促进肾小球和间质纤维化，导致蛋白尿、eGFR下降和CKD进展。

血管和代谢异常：加重内皮损伤、氧化应激和炎症，肥胖和糖尿病患者更易出现醛固酮升高及其危害。

流行病学证据：高醛固酮水平与HF发病、死亡风险和HF患者出院后的预后密切相关。

图2. 醛固酮的慢基因组效应与快非基因组效应

2. 传统药物阻断路径与"醛固酮逃逸"问题

2.1 ACEI/ARB基础治疗的局限

经典路径：ACEI/ARB能有效抑制RAAS、降低心肾终点风险，是HF和CKD患者的基础治疗。

"醛固酮逃逸"：长期应用后，部分患者醛固酮水平可再次升高，临床疗效有限。

机制补充：醛固酮可通过其他刺激途径继续分泌，且RAAS长期激活可能引发代偿性神经激素上调。

2.2 MRA：基础证据与现实挑战

MRA机制：盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）直接阻断醛固酮对MR的激活，是RAAS阻断体系的重要补充。

适应证：已被指南纳入HFrEF和糖尿病肾病等心肾高危人群的标准治疗。

局限

高血钾风险：尤其CKD合并RAAS阻断患者，MRA常因高钾而被迫减量或停用。

MR阻断不充分：剂量受限，醛固酮可反馈性升高。

部分患者副作用突出：如乳腺发育、月经紊乱等性激素相关不良反应。

关键临床试验

RALES（螺内酯，HFrEF，n=1663）：死亡率下降30%（RR 0.70, 95%CI: 0.60-0.82）。

EMPHASIS-HF/EPHESUS（依普利酮）：明确降低心衰和心梗后心衰患者心血管终点风险。

TOPCAT（螺内酯，HFpEF）：美洲地区亚组心衰住院/心血管死亡风险下降，整体人群疗效有限。

总结：MRA是HF和CKD患者标准治疗，但需警惕高钾与残余醛固酮激活带来的风险。

图3. CVD和CKD中MR激活的影响因素

3. 甾体类与非甾体类MRA：结构、分布与疗效差异

3.1 甾体类MRA（螺内酯、依普利酮）

螺内酯：第一代甾体类MRA，拮抗MR效力强，但选择性低，易引起性激素相关不良反应（乳腺发育、阳痿、月经紊乱）。

依普利酮：第二代，选择性较高，副作用减少，但对MR拮抗能力较弱。

药代学特点：甾体类MRA在肾脏组织蓄积远高于心脏，且存在活性代谢产物，易蓄积。

3.2 非甾体类MRA

结构与分布：非奈利酮为非甾体结构，对MR选择性极高，激素副作用几乎消除，在心肾组织分布均衡、无活性代谢物、肾清除低。

药理新优势：对MR诱导的炎症、纤维化通路抑制更为全面，且高钾风险相对较低。

脑部安全：不穿越血脑屏障，推测中枢副作用更小。

关键临床研究

FIDELIO-DKD/FIGARO-DKD（2型糖尿病CKD，非奈利酮）：显著降低肾脏终点（HR 0.77, 95%CI: 0.67-0.88）和心血管终点（HR 0.86, 95%CI: 0.78-0.95），主要因心衰住院减少。

FIDELITY项目（n=13,026）：非奈利酮安全性优异，未见明显AKI或乳腺发育等副作用，高钾事件（14%）多为轻度，停药率1.7%。

FINEARTS-HF（射血分数≥40%心衰）：非奈利酮减少心衰恶化和心血管死亡（率比0.84, 95%CI: 0.74-0.95），高钾风险可控。

Esaxerenone（日本批准）：改善蛋白尿和血压，但高钾仍需警惕。

联合证据：CREDENCE（canagliflozin）与FIDELIO-DKD（非奈利酮）头对头分析，二者对心肾终点疗效相当，支持两类药物的互补应用前景。

前沿进展：CONFIDENCE等研究正评估非奈利酮与SGLT2i的协同益处；多药联合分析（GLP-1RA、SGLT2i、MRA）联合应用对心肾终点均有进一步提升。

临床提示：非甾体MRA适合CKD、高血钾风险或甾体MRA不耐受患者，有望成为未来主流选择。

4. 盐皮质激素受体部分激动剂：多样化精准调控的新路径

作用机制：部分激动剂（如Balcinrenone/AZD9977）在醛固酮低时维持MR基础激活，高时部分阻断其有害效应，兼顾电解质稳态和心肾保护。

临床进展：动物及健康志愿者数据提示对高钾风险较低，对蛋白尿和肾功能有保护作用。

正在开展的RCT：BalanceD-HF（III期，联合SGLT2i用于心衰和肾病患者）、MIRO-CKD（II期，观察肾病蛋白尿）等。

临床前景：未来如大样本研究证实有效且安全，将为因高钾受限的心衰和CKD患者提供创新选择。

5. 醛固酮合成酶抑制剂（ASI）：从源头精准降醛固酮

5.1 基本药理与研发挑战

作用原理：选择性抑制醛固酮合成酶（CYP11B2），从根本降低醛固酮生成，理论上可同时减少MR介导和非MR介导的有害作用。

研发难点：CYP11B2与CYP11B1（皮质醇合成酶）高度同源，需避免影响皮质醇生成，防止肾上腺功能低下。

5.2 主要药物及研究证据

Osilodrostat：已用于库欣综合征治疗。高血压证据中性，部分抑制皮质醇。

Baxdrostat（CIN-107）

BrigHTN试验（顽固性高血压）：SBP显著下降8-11mmHg，无高钾导致停药。

HALO试验：安慰剂组血压大幅下降，结果无统计学差异。

FigHTN-CKD/PREVENT-HF：正在观察CKD和心衰人群获益。

Lorundrostat（MLS-101）

TARGET-HTN试验：降压有效，高剂量组高钾风险需监测。

Vicadrostat（BI 690517）

联用SGLT2i减少蛋白尿，高钾发生率升高，正在进行CKD/HF大样本试验（EASi-KIDNEY/EASi-HF）。

5.3 未来技术展望

反义寡核苷酸和靶向递送等新技术有望提高ASI的精准性和安全性，降低副作用。

ASI与MRA相比，理论上高钾风险可控，但在CKD等高危人群中仍需密切监测电解质。

结语

醛固酮异常升高是心肾疾病加速恶化的关键因素。传统MRA虽可改善心肾结局，但受高钾及醛固酮逃逸所限。新一代非甾体MRA、MR部分激动剂、ASI等创新药物为心肾患者带来更多个体化精准治疗的希望。未来，更多高质量RCT及真实世界数据将完善这些策略的临床定位，助力心肾综合管理进一步优化。

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来源：医脉通心内频道