摘要：引用本文:黄涛, 陈晴, 吴桂辉, 等. 世界卫生组织2025年版《结核病整合指南模块4：治疗与关怀》解读[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(8): 708-718. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250512-00
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引用本文:黄涛, 陈晴, 吴桂辉, 等. 世界卫生组织2025年版《结核病整合指南模块4：治疗与关怀》解读[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(8): 708-718. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250512-00259.
摘要
世界卫生组织（WHO）于2025年4月15日发布了《结核病整合指南模块4：治疗与关怀》（简称《2025年版指南模块4》），并于4月23日发布了配套的实施手册。该指南主要从敏感结核病、耐药结核病、治疗关怀支持这三个方面，基于一定高质量循证依据提出更新及推荐意见。本文从该指南的推荐意见、循证医学依据、更新的核心内容及临床适用性等角度进行解读，并结合我国结核病防治现状，探讨其在我国实施的可行性和潜在挑战。
世界卫生组织（WHO）全球结核病与肺部健康规划（GTB）目前正将所有现行建议整合为一套涵盖结核病各个领域的综合指南，针对不同领域规划设置了专门模块，于2025年4月15日发布了《结核病整合指南模块4：治疗与关怀》（简称《2025年版指南模块4》）［1］，并于4月23日发布了配套的实施手册。本次发布的《2025年版指南模块4》保留了2022年《结核病整合指南模块4：药物敏感结核病治疗》《结核病整合指南模块4：耐药结核病治疗2022年更新版》以及《结核病整合指南模块4：治疗—患者关怀与支持》3个指南中仍然有效的既往建议及已更新的既往建议，同时基于最新证据综述，提出了新的推荐意见。采用GRADE方法（推荐分级的评估、制定与评价）对疗效估计的确定性进行评级，将推荐意见分为强烈推荐和有条件推荐，证据质量分为高、中、低、极低4个等级。主要面向各国卫生政策制定者、国家结核病规划管理人员，同时也为医疗卫生专业人员以及参与患者治疗和治疗服务组织工作的技术机构提供参考，强调各国结核病项目和公共卫生机构应根据国家结核病疫情、卫生系统的优势与不足以及财政、人力和药物可及性等来综合考虑这些建议。本文就《2025年版指南模块4》的重点内容进行概括和解读。药物敏感结核病（drug susceptible tuberculosis，DS-TB）的治疗
WHO《2025年指南模块4》中关于DS-TB的部分整合了2010年［2］和2017年［3］指南中所有基于有效证据的推荐意见，新增了基于2021年最新一轮指南制定工作中关于DS-TB 4个月疗程治疗方案的相关建议。一、6个月疗程方案治疗DS-TB
【推荐意见1】新发肺结核患者应采用6个月含利福平的抗结核治疗方案，即2HRZE/4HR（强推荐，证据等级高）。该意见对儿童、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者均适用，同时也适用于肺外结核病，但中枢神经系统结核、骨或关节结核除外（专家组部分专家建议延长治疗疗程）。
同时，根据给药方式等给出4条推荐意见：（1）在可行情况下，新确诊DS-TB患者的最佳给药频率为全程每日给药（强推荐，证据等级高）。（2）对于所有DS-TB患者，无论强化期还是继续期治疗，推荐采用每日给药频率，不建议每周3次的给药频率（有条件推荐，证据等级极低）。（3）在DS-TB患者的治疗中，推荐使用固定剂量复合制剂（fixed-dose combination，FDC）片剂，而非单独药物剂型（有条件推荐，证据等级低）。（4）对于全程采用含利福平方案治疗的新发肺结核患者，若在强化期治疗结束时痰涂片检查结果仍为阳性，不建议延长强化期治疗时长（强推荐，证据等级高）。
6个月的DS-TB方案自2010年WHO指南推荐以来已在全球广泛应用，其全球治疗成功率约85%［4］。该方案经历了全球多个随机对照研究及系统评价的证实［5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14］，目前仍然适用于绝大多数DS-TB患者的治疗。指南制订小组（guideline development group，GDG）推荐使用FDC制剂的主要考量因素为患者治疗满意度，但对于存在某些特殊情况（如对抗结核药物不耐受、肝功能或肾功能受损）的患者，需要根据个体情况进行单独药物制剂调整剂量。二、4个月疗程方案治疗DS-TB
【推荐意见2】年龄≥12岁的DS-TB患者可接受为期4个月的方案（2HPMZ/2HPM），即强化期2个月每日服用异烟肼（H）、高剂量利福喷丁（P）、莫西沙星（M）、吡嗪酰胺（Z），继续期2个月每日服用H、P、M（有条件推荐，证据等级中等）。
GDG审查2HPMZ/2HPM方案的证据来源是Study 31［15］，该研究结果显示高剂量利福喷丁-莫西沙星组和标准化方案治疗组相比治愈率相似（84.5%比85.4%）；治疗完成率均较高，分别为99.7%和99.0%；3级及以上不良事件发生率分别为18.8%和19.3%。所有4个亚组（即HIV感染者、肺部病灶广泛者、合并糖尿病患者、体重指数2的患者）之间的治愈率差异无统计学意义。故GDG认为该4个月方案可以作为治疗DS-TB患者的选项之一。但GDG最终做出了有条件推荐，而非强推荐，主要基于以下这些考虑：利福喷丁的可及性以及人群耐受性（4个月短程方案无固定剂量组合制剂，且利福喷丁的剂量为1 200 mg/d）、药物总成本（利福喷丁所占的费用比例高达90%等）、氟喹诺酮类药物高耐药率地区使用本方案可能受到的影响。GDG专家组建议，基于现有可供审查的亚组人群数据（包括HIV感染者、糖尿病患者、体重过低者以及病变广泛者），可以采用4个月短程治疗方案。但体重低于40 kg、重症肺外结核病（如结核性脑膜炎、播散性结核病、骨关节结核病、腹腔结核病等）、HIV感染且CD4细胞计数低于100个/mm³、年龄
【推荐意见3】3个月至16岁的非重症结核病（无耐多药/利福平耐药结核病疑似或证据）儿童及青少年患者，应采用4个月的方案2HRZ（E）/2HR，即强化期2个月每日 H、R、Z（在HIV高流行地区或异烟肼耐药高发地区，建议在治疗的前2个月加用乙胺丁醇）；继续期的2个月每日服用异烟肼和利福平（强推荐，证据等级中等）。
儿童及青少年非重症结核病（non-severe TB）定义为：外周淋巴结结核；无气道阻塞的胸内淋巴结结核；无合并症或菌量较少的结核性胸膜炎；无空洞形成、病变局限于一个肺叶且无粟粒样改变的肺结核病。该推荐意见证据来源于儿童轻症结核病的超短程治疗（shorter treatment for minimal tuberculosis in children，SHINE）试验研究结果［16］。该临床试验共计纳入 1 204例儿童，治疗 16和 24周组的主要疗效结局即治疗失败率分别为 2.8%（16例）和3.1%（18例），治疗成功率分别为97.1%和96.9%，发生3~5级不良事件发生率分别为7.8%和8.0%。GDG强调，若临床医师能够充分判定儿童结核病严重程度的前提下，实施4个月疗程方案具有高度可行性。鉴于SHINE试验的入组条件限制，GDG建议以下人群使用6个月方案而非4个月方案：（1）非重症结核病的感染HIV的儿童和青少年进行为期4个月的治疗时，若吸收欠佳，可将疗程延长至6个月。（2）重度急性营养不良［身高别体重Z评分（WHZ）
三、HIV感染者的DS-TB治疗与抗逆转录病毒治疗（anti-retroviral therapy，ART）
【推荐意见4】HIV阳性结核病患者接受抗结核治疗的疗程不应短于HIV阴性结核病患者（强推荐，证据等级高）。
该意见于2010年WHO《结核病综合指南》首次提出，2017年指南更新中确认有效，《2025年版指南模块4》对该推荐未作任何修改。证据来源为一项纳入6项随机对照试验和21项队列研究的系统评价［17］，结果显示：与使用8个月或更长时间利福平治疗方案相比，HIV阳性患者2个月利福平治疗方案结核复发风险高出3倍，6个月方案复发风险高出2.2倍；与每日给药相比，强化期间歇给药失败/复发风险升高1.8~2.5倍。评价分析表明HIV阳性患者利福平治疗至少持续8个月、初始阶段每日给药以及同时进行ART，可能会带来更好的治疗结局。但WHO从实际操作角度考量，为HIV阳性患者制定不同的治疗方案具有挑战性且可能造成污名化，同时延长治疗时间还可能产生利福平耐药性，以及ART与利福平之间的相互作用导致ART方案受限。【推荐意见5】对于HIV感染者，无论CD4细胞计数如何，均应尽快在启动结核病治疗后的2周内开始ART。该建议适用于成人和青少年（强推荐，证据等级低至中等）；同样也适用于儿童和婴幼儿（强推荐，证据等级极低）。
一项基于系统评价的证据显示，尽早启动ART可降低发病率和死亡率［17］。因此WHO建议，对所有HIV阳性结核病患者（包括成人、青少年和儿童）应快速启动ART［18］，即在确诊后的1周内启动ART，甚至可在确诊当日启动。但对于HIV阳性的结核性脑膜炎患者，立即启动ART与严重的不良事件显著相关。故此类人群可考虑在结核病治疗启动后4~8周再开始ART。糖皮质激素可作为HIV阳性结核性脑膜炎患者的辅助治疗。四、糖皮质激素辅助治疗结核性脑膜炎和结核性心包炎
【推荐意见6】结核性脑膜炎患者应采用初始辅助糖皮质激素治疗，使用地塞米松或泼尼松，并逐渐减量至6~8周内停用（强推荐，证据等级中等）。结核性心包炎患者可考虑采用初始辅助糖皮质激素治疗（条件性推荐，证据等级极低）。
GDG根据系统评价纳入的临床研究发现，在抗结核治疗基础上加用糖皮质激素治疗结核性脑膜炎和结核性心包炎患者，可降低死亡率及疾病复发率。无论脑膜炎严重程度如何，均应给予糖皮质激素治疗。糖皮质激素在预防缩窄性心包炎的益处超过了可能的潜在风险。
五、DS-TB未来重点研究方向
WHO 指出了DS-TB的研究空白及未来重点研究领域，重点聚焦于3方面：（1）FDC制剂的优化：包括对比FDC与单药制剂的疗效差异性，开展系列药代动力学及剂量分组研究，开展利福平最佳剂量研究及FDC制剂改进研究等。（2）糖皮质激素在肺外结核的应用：确定结核性脑膜炎的最佳激素剂量与疗程以及糖皮质激素对不同人群的影响。（3）4HPMZ方案进一步探索：监测4HPMZ方案治疗中药物耐药性演化，在肺外结核的疗效性；对于儿童、孕妇、低体重者（3的HIV感染者等特殊人群中研究药代动力学、安全性；评估卫生经济学效益及患者可接受性。
【DS-TB治疗方案小结】针对敏感结核病，全年龄段新发确诊患者均可采用标准化2HRZE/4HR方案（不论HIV感染状态）；其中3个月至12岁儿童及青少年可选择方案：2HRZE/4HR和2HRZ（E）/2HR；12~16岁青少年DS-TB人群可选择2HRZE/4HR、4HPMZ以及2HRZ（E）/2HR这3个方案。16岁及以上青少年可选择4HPMZ和2HRZE/4HR方案。临床医生为各年龄段患者选择方案时需考虑个体临床因素（如是否存在重症疾病、ART状态及CD4细胞计数）以及环境因素（包括HPMZ方案的可及性及耐受性）。HIV阳性的DS-TB患者建议尽早开始ART治疗；结核性脑膜炎和结核性心包炎患者建议初始加用糖皮质激素辅助治疗［19］。
耐药结核病（drug resistant tuberculosis，DR-TB）的治疗
本次《2025年版指南模块4》整合了2022年WHO发布的《结核病整合指南模块4：耐药结核病的治疗》和2024年发布的《关于耐药结核病治疗关键性修订的快速通告》推荐意见，重点对6个月 BDLLfx（Cfz）和改良9个月全口服短程治疗方案提出更新建议。
一、耐多药/利福平耐药结核病（multidrug-resistant tuberculosis/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB）治疗
（一）6个月疗程方案治疗MDR/RR-TB
【推荐意见7】对于MDR/RR-TB患者，应采用由贝达喹啉（B）、普托马尼（Pa）、利奈唑胺（L）和莫西沙星（M）组成的 6个月治疗方案（即 BPaLM 方案），而非 9个月或更长（如 18 个月）的治疗方案（条件性推荐，证据等级极低）。
推荐的适用人群为：（1）氟喹诺酮类药物敏感或耐药的 MDR/RR-TB 患者，包括肺结核和部分肺外结核患者，病灶广泛的肺结核（胸部影像学上表现为双侧空洞性病变或广泛的肺实质损伤）、血行播散性结核病、中枢神经系统结核病、骨关节结核病除外；（2）14岁及以上的青少年和成人MDR/RR-TB患者（无论是否感染 HIV均适用；孕妇和哺乳期妇女除外）；（3）既往使用贝达喹啉、利奈唑胺、普托马尼不超过1个月的患者。当方案中药物使用超过1个月时，需确定对所用的药物均敏感。
WHO指出即使氟喹诺酮类药物耐药性结果未知，亦不应延误治疗启动，后续确认莫西沙星敏感则无需调整继续进行治疗，若耐药则调整为BPaL方案即可。方案中推荐利奈唑胺最佳剂量为600 mg/d（若因不良事件患者无法耐受可减至300 mg/d）。若因不良事件采取提前停药或替换方案中任何一种药物来修改治疗方案，可能会影响治疗结局（甚至失败）。
GDG作出推荐意见主要依据Nix-TB［21］和TB-PRACTECAL［22］提供的临床试验数据。BPaLM与当前的标准治疗方案相比，治疗成功率显著提高，且治疗失败、死亡和失访率更低。2项试验（TB-PRACTECAL试验和ZeNix试验）的数据表明，在保持高疗效的同时，利奈唑胺600 mg/d剂量的可减少不良事件的发生。与当前推荐的9个月或更长时间疗程方案比较，6个月的BPaLM方案是符合条件患者的首选治疗方案。GDG综合评估后将BPaLM方案的疗程标准化为6个月（26周）。对于BPaL方案，若第4~6个月痰培养结果为阳性，建议疗程可延长至总共9个月（39周，方案中的所有药物全疗程使用）。治疗期间若漏服中断时间超过7 d，则应通过延长治疗疗程（补足漏服的剂量）来弥补。
【推荐意见8（新推荐）】对于MDR/RR-TB患者（无论是否对氟喹诺酮类药物耐药），可采用由贝达喹啉（B）、德拉马尼（D）、利奈唑胺（L 600 mg）、左氧氟沙星（Lfx）和氯法齐明（C）组成的 6个月治疗方案（即 BDLLfxC 方案）（有条件推荐，证据等级非常低）。氟喹诺酮类药物耐药结果不应延误治疗，应先启动BDLLfxC方案，若后续对氟喹诺酮类药物敏感，则停用氯法齐明，并继续BDLLfx方案。若对氟喹诺酮类药物耐药，则停用Lfx，并继续BDLC治疗。
GDG审查的依据来源于BEAT-TB试验［23］的临床数据，结果显示与对照组9个月或更长疗程标准方案组的方案相比，BDLLfxC组治疗失败或复发率较高（8.4%比7.0%），死亡率一致（5.0%比5.0%），失访率较低（1.0%比2.0%），3~5级不良事件发生率较低（34%比38%），耐药性增强发生率较低（2.5%比3.0%）。然而，由于疗效估计存在不精确性，证据的总体确定性极低。
推荐适用人群：（1）MDR/RR-TB患者或准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB）患者；（2）既往使用贝达喹啉、利奈唑胺、德拉马尼或氯法齐明的时间少于1个月的患者。若用药时间超过1个月，需排除对上述药物耐药；（3）所有年龄段包括儿童和青少年以及HIV感染者（无论CD4细胞计数水平）、孕妇和哺乳期妇女患者；（4）除中枢神经系统结核病、骨关节结核病或多器官受累的播散性结核病外的肺外结核病患者；（5）高度疑似MDR/RR-TB的儿童及青少年：无确诊MDR/RR-TB病原学依据但有结核病临床症状和影像学改变同时有与确诊MDR/RR-TB患者的密切接触史。但以下几类人群需谨慎使用：低体重指数（2）；贫血患者（血红蛋白480 ms的患者；已存在3~4级外周神经病变的患者。
WHO强调BDLLfxC方案是标准化的治疗方案。不建议通过提前停用或替换方案中的任何成分药物（除因利奈唑胺相关不良事件外）来调整方案。若方案治疗至第16周时痰培养未能转阴，疗程可延长至9个月。治疗期间若所有药物均出现漏服，且连续中断达7 d或以上但不足1个月，可通过延长治疗疗程（延长天数与漏服剂量数相当）来弥补。
（二）9个月疗程方案治疗MDR/RR-TB
1. 9个月全口服方案
【推荐意见9】对于MDR/RR-TB且氟喹诺酮类药物敏感的患者，应采用9个月全口服治疗方案［4~6Bdq（6m）-Lfx（Mfx）-Eto（Lzd2m）-Cfz-E-Hhigh-dose-Z/5Lfx（Mfx）-Cfz-E-Z］，而非更长疗程（18个月）的方案（有条件推荐，证据等级极低）。方案包括贝达喹啉（Bdq使用6个月），与左氧氟沙星（Lfx）/莫西沙星（Mfx）、乙硫异烟胺（Eto）、乙胺丁醇（E）、高剂量异烟肼（Hhigh-dose）、吡嗪酰胺（Z）及氯法齐明（Cfz）联合用药（持续4个月，若患者4个月末痰涂片仍呈阳性，可将延长至6个月），随后采用Lfx/Mfx、Cfz、E、Z治疗（持续5个月）。对于孕妇和哺乳期妇女，可用2个月的利奈唑胺（Lzd 600 mg/d）替换Eto。该方案适用于以下人群：（1）全年龄段的MDR/RR-TB患者且对氟喹诺酮类药物敏感；（2）非严重肺结核及肺外结核患者；（3）对Bdq、氟喹诺酮类药物、Eto、Lzd和Cfz暴露时间少于1个月，若暴露时间超过1个月，排除耐药时仍可使用；（4）无论HIV感染状态；（5）高度疑似MDR/RR-TB的儿童及成人：无确诊MDR/RR-TB病原学依据但有结核病临床症状和影像学改变，同时有与确诊MDR/RR-TB患者的密切接触史。
2019年基于南非项目的数据表明，在MDR/RR-TB患者中采用全口服9个月含贝达喹啉短程方案的治疗成功率为73%，而含注射剂的标准化短程方案成功率为60%；同时与全口服含贝达喹啉的长程方案相比治疗结局差异无统计学意义。2022年WHO获得了南非项目对比含利奈唑胺（600 mg）和含乙硫异烟胺治疗方案实施的新证据，经GDG审查后认为在健康效应方面，两者之间并无明显优劣之分［24, 25］。WHO强调方案实施过程中仍需注意以下几点：（1）建议启动治疗前使用WHO推荐的快速分子生物学检测进行利福平、氟喹诺酮类药物及异烟肼耐药基因检测。若异烟肼inhA启动子和katG基因两者均突变，则高剂量异烟肼和硫胺类药物无效，因此不适用该9个月方案；（2）Lfx与Mfx疗效相当，选择时需权衡心脏毒性（Mfx略高）及儿童人群骨骼肌风险（Lfx略高），在密切监测下使用；（3）HIV感染人群使用时需充分考虑药物相互作用或药物毒性重叠情况。2. 改良的9个月全口服方案（新推荐）
【推荐意见10】对于氟喹诺酮类药物敏感的MDR/RR-TB患者，推荐采用9个月全口服方案（BLMZ、BLLfxCZ、BDLLfxZ）替代更长疗程（>18个月）方案。优先级使用顺序依次为：BLMZ、BLLfxCZ、BDLLfxZ（条件性推荐，证据等级极低）。不推荐采用9个月的DCLLfxZ或DCMZ方案替代更长疗程（>18个月）方案（条件性推荐，证据等级极低）。方案组合包含药物：贝达喹啉（B）、利奈唑胺（L）、莫西沙星（M）、左氧氟沙星（Lfx）、吡嗪酰胺（Z）、氯法齐明（C）、德拉马尼（D）。
GDG依据endTB 试验［26］中提供的5种9个月治疗方案与长程方案比较的数据进行了审查评估。结果提示：3种含贝达喹啉方案（BLMZ、BLLfxCZ、BDLLfxZ）治疗成功率更高（89%、88.7%、85.2%比77%），失败或复发率略高或略低（3.4%、6.1%、1.6%比2.5%），死亡率更低（1.7%、0.9%、2.5%比3.4%）。两种不含贝达喹啉方案（DCLLfxZ、DCMZ）的治疗成功率参差不齐（76.3%、84.6%比77%），失败或复发率更高（11%、8.7%比2.5%），死亡率更高（2.5%、2.9%比3.4%）。GDG基于上述数据同时对资源需求、卫生公平性、方案可接受性以及德拉马尼的可及性综合评估后建议：BLMZ 方案带来的效益最佳，其次为 BLLfxCZ、BDLLfxZ 方案。本方案适用于以下人群：（1）MDR/RR-TB且氟喹诺酮类药物敏感者；（2）全年龄段人群包括成人、青少年、儿童，HIV感染者（不论 CD4细胞计数）、孕妇也可使用；（3）广泛结核病及非严重肺外结核患者也可使用（除外中枢神经系统结核、骨关节结核或多器官受累的播散性结核）；（4）既往未使用方案中的药物或使用时间少于1个月（Z和氟喹诺酮类药物除外），若使用时间超过1个月，需排除对已使用药物耐药；（5）高度疑似MDR/RR-TB的儿童及成人：无确诊MDR/RR-TB病原学依据但有结核病临床症状和影像学改变，同时有与确诊MDR/RR-TB患者的密切接触史。纳入人群中如果出现贫血、无法纠正的电解质紊乱、肾功能障碍、肝功能异常（ALT、AST或总胆红素水平至少为正常上限的3倍）、存在心脏危险因素、QTcF 超过 450 ms，使用9个月方案需谨慎，充分评估并密切监测。
在endTB 试验中，9个月改良口服方案最常见的不良事件系与吡嗪酰胺相关的肝毒性，建议在方案实施过程中，无论患者有无症状，均每月进行1次肝功检测；若因严重不良事件可停用吡嗪酰胺，继续使用其余药物。然而，若患者出现其他原因需停用方案中1种以上药物，则应终止当前9个月方案，并启动替代治疗方案。治疗过程中若患者缺乏临床或细菌学应答（如在治疗第 4 个月或之后的培养结果仍为阳性或转为阳性），则应及时复测是否存在继发性耐药及方案继续的可能。
（三）长程方案治疗MDR/RR-TB
《2025年版指南模块4》中再次总结了MDR/RR-TB的长程治疗，保留了2022年“结核病整合版指南模块4耐药结核病的治疗”［27］长程治疗方案的推荐意见及药物分组，具体推荐意见不再赘述。简言之，WHO对MDR/RR-TB长程治疗重申以下原则：对于接受长程治疗的MDR/RR-TB患者，治疗方案应包含全部3种A组以及至少1种B组药物，以确保治疗初期至少有4种可能有效药物；同时保证停用贝达喹啉后，方案至少包含3种有效药物；如仅能使用1至2种A组药物，则需同时包含2种B组药物。若仅通过 A 组和 B 组药物无法组成有效治疗方案，则应加入C组药物以完善治疗方案（有条件推荐，证据等级极低）。
该章节强调了A组和B组药物在方案组成中的核心地位，C组药物备选使用。全年龄段的儿童均可使用包含贝达喹啉和德拉马尼的治疗方案［28］。建议长程方案总疗程为 18~20个月，痰培养转阴后建议继续治疗 15~17个月，疗程可根据患者的疗效进行调整；使用含有阿米卡星或链霉素时，建议强化期为 6~7个月，时长可根据患者的疗效进行调整。
二、异烟肼耐药结核病（isoniazid resistant TB，Hr-TB）治疗方案
【推荐意见11】推荐利福平敏感、异烟肼耐药的结核病患者使用包含利福平（R）、乙胺丁醇（E）、吡嗪酰胺（Z）和左氧氟沙星（Lfx）的6个月治疗方案（6REZLfx）（有条件推荐，证据等级极低）。不建议在治疗方案中加入链霉素或其他注射药物（有条件推荐，证据等级极低）。该意见对儿童（审查数据有限，但目前无不利证据）、HIV感染者同样适用。对于病情广泛或痰涂片或培养转阴较慢的患者，排除利福平、氟喹诺酮及吡嗪酰胺耐药性，密切监测下可考虑将疗程延长至6个月以上。GDG认为没有证据表明在REZLfx基础上添加异烟肼影响治疗结局，为方便患者用药和简化治疗方案，不同国家/地区可根据药物供应情况使用FDC-HREZ联合Lfx治疗。
GDG审查依据来源于包含了33个数据库、5 418例Hr-TB的个体患者数据库（individual patient dataset，IPD）。重点关注在方案中添加氟喹诺酮类药物或链霉素能否改善Hr-TB患者治疗结局并比较了不同疗程的（H）REZ方案。结果发现：联合使用氟喹诺酮类药物的（H）REZ方案比仅接受6个月或超过6个月（H）REZ方案的患者，治疗成功率更高（aOR：2.8，95%CI：1.1~7.3），死亡人数更少（aOR：0.4，95%CI：0.2~1.1），发展为MDR-TB风险较小（aOR：0.10，95%CI：0.01~1.20）。但是在（H）REZ方案中添加链霉素（最多3个月）且吡嗪酰胺使用不足4个月，会降低治疗成功率（aOR：0.4，95%CI：0.2~0.7），没有关于使用其他注射剂（如卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素）治疗Hr-TB的数据。因添加链霉素无显著的额外获益，且注射剂的使用与严重不良事件增加相关［29, 30, 31］。故GDG不推荐在Hr-TB的治疗中使用链霉素或其他注射剂药物，推荐加用左氧氟沙星。但对于无法排除利福平耐药性、已知或疑似对左氧氟沙星耐药、已知对氟喹诺酮类药物不耐受、已知或疑似存在QT间期延长风险及妊娠期或哺乳期（并非绝对禁忌证）几种情况下，不建议加用左氧氟沙星。GDG强调方案实施前必须排除利福平耐药，并尽量确认氟喹诺酮类药物的敏感性。对于无法行异烟肼耐药分子检测地区，若高度怀疑为Hr-TB（如与已确诊的Hr-TB病例有密切接触史），在药物敏感性试验（DST）结果出具前可先行采用（H）REZLfx治疗，若基线DST显示对异烟肼敏感，则停用左氧氟沙星，继续完成2HREZ/4HR方案的治疗。如果国家或地区条件允许，建议尽早采用分子生物学方法获取异烟肼耐药基因（katG或inhA）的突变信息［32］，若仅有inhA突变（且无 katG突变时），可采用HREZLfx（异烟肼剂量建议10~15 mg·kg-1·d-1）；若katG突变，使用高剂量的异烟肼也难以取得疗效［33］。对于开始2HREZ/4HR方案后检测到Hr-TB的患者，必须进行或重复进行利福平耐药性快速检测，排除利福平耐药则重新启动6REZLfx方案；如果在2HREZ/4HR方案治疗后期确认异烟肼耐药性时（如处于巩固期后期时），需根据对患者临床状况及病原学情况来评估是否需要启动6REZLfx方案。考虑到长期使用吡嗪酰胺可能损害肝脏，本方案实施期间建议每月检测肝功能指标；若条件有限，强烈建议对于具有肝损伤高风险患者（如病毒性肝炎合并感染或有长期酗酒史的患者）至少每月进行监测。
三、MDR/RR-TB治疗监测和管理策略
【推荐意见12】对于接受长程方案治疗的MDR/RR-TB患者（无论HIV感染状态），建议同时开展痰抗酸杆菌涂片镜检及痰分枝杆菌培养检查以监测治疗效果。若条件允许最好在治疗期间每月进行痰分枝杆菌培养检测（强烈推荐，证据等级中等）。
GDG建议接受MDR/RR-TB治疗的患者，在治疗期间需根据相关的临床症状和实验室检测进行计划监测。通过定期询问病史、体格检查、实验室检测以及胸部影像学检查，监测患者对治疗的反应以及药物毒性反应，还包括特殊检查（如听力测定、视力测试、周围神经系统检查和心电图检查）。利用痰涂片或培养法评估细菌学转阴情况，是评估治疗反应的重要手段。既往研究已表明，每月进行痰培养是早期发现治疗无反应的最优策略，且于2011年即被WHO有条件地推荐为首选方法［34, 35, 36］。不建议在治疗期间使用Xpert MTB/RIF检测取代痰培养或痰涂片镜检来监测细菌学状态［37, 38］。对于无法自主咳痰的低龄儿童或肺外结核病患者，标本获取困难，每月重复监测较难实现，可根据患者临床治疗反应：如患者的一般状况、体重变化、症状的缓解情况、血液指标以及影像学检查结果综合考虑。目前的系统评价分析尚未纳入接受短疗程方案治疗的患者，但GDG建议，服用短程方案的患者可能更需要频繁地进行痰培养检测，尤其在治疗第4个月末或之后未转阴或复阳是可能治疗失败的预测因素，需及时复测药敏检查，并评估方案是否继续。治疗结束后12个月内对患者定期进行痰涂片镜检、培养和DST随访，监测复发。
四、MDR/RR-TB启动抗病毒治疗策略
【推荐意见13】对于所有合并HIV且需要使用二线抗结核治疗的耐药结核病患者，无论其CD4细胞计数水平如何，均建议尽早启动（抗结核治疗开始后的8周内）ART（强推荐，证据等级极低）。
GDG对来自10项研究［39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48］的证据进行了回顾评估，发现与未进行ART患者相比，接受ART的患者死亡风险更低、治愈可能性更高，结核症状缓解更显著。但对于HIV免疫功能严重受损（CD4细胞计数［49］。五、MDR/RR-TB手术治疗建议
【推荐意见14】对于MDR/RR-TB患者，在使用MDR/RR-TB方案治疗的基础上，可行选择性肺部分切除术（肺叶切除术或楔形切除术）（有条件推荐，证据等级极低）。
GDG在将所有手术形式综合考察的研究荟萃分析中，发现接受手术的患者在治愈率和成功治疗率方面差异有显著的统计学意义。然而，在个体患者数据荟萃分析中，接受部分肺切除手术和全肺切除术的患者与未接受手术的患者比较时，接受部分肺切除手术的患者治疗成功率更高，而接受全肺切除术的患者结局并无改善；在痰培养转阴后实施部分肺切除手术的患者中，预后似乎更好；但在接受全肺切除术的患者中并未观察到此效果。目前关于不良事件、手术并发症或长期后遗症及围手术期并发症的严重程度数据不足，故建议仔细筛选手术适应证的人群。
六、丙型肝炎与MDR/RR-TB联合治疗
【推荐意见15】对于合并丙型肝炎病毒（HCV）感染的MDR/RR-TB患者，建议同时开展抗病毒治疗与抗结核治疗，而非推迟抗病毒治疗至抗结核治疗完成之后（有条件推荐，证据等级极低）。GDG综合现有的MDR-TB和HCV同时治疗的数据，做出上述推荐，强调不能因HCV治疗延迟MDR/RR-TB治疗。启动实施治疗前需考虑与直接抗病毒药物相互作用以及其他合并症。本建议可以适用于儿童，但在孕妇、HIV感染者、低龄儿童以及肝硬化患者数据有限，需谨慎评估。
建议接受HCV和MDR/RR-TB联合治疗的患者在整个治疗过程中需要密切监测。包括HCV监测和MDR-TB监测。HCV监测主要包括HCV RNA检测并衡量治疗反应。治疗结束后12周的持续病毒学应答表明治愈；因使用抗结核药物可能会增加肝毒性的风险，故需在治疗过程中定期监测肝功能。MDR-TB监测则参考MDR/RR-TB治疗监测和管理策略。因利福霉素类药物与多种直接抗病毒药物存在药物相互作用，故在DS-TB治疗中不能同时开展。
七、DR-TB未来重点研究方向
GDG系统评估DR-TB治疗证据时，发现该领域仍存在一些研究空白，导致现有研究的效应估计值普遍被评为低/极低质量等级，这也解释了本次指南中多数建议均为有条件推荐的原因。未来可从以下几方面突破填补证据空白：（1）WHO推荐的6~9个月MDR/RR-TB短程治疗方案尚缺乏除研究纳入的地区和国家外的患者数据；（2）特殊人群使用短程方案的疗效性和安全性；（3）短程组合方案氟喹诺酮类药物的选择与治疗结局差异性研究；（4）深入药代动力学和安全性研究，对组合药物最优临床剂量进行探索；（5）肺外或播散性结核病治疗方案的研究；（6）评估快速分子生物学检测方法监测治疗反应；（7）DR-TB患者手术时机和手术类型研究等。
【DR-TB治疗方案小结】对于确诊的MDR/RR-TB患者，首选6个月的BPaLM方案（若氟喹诺酮类药物耐药可首选BPaL），不符合条件或方案药物不可及而无法采用时，可改用6个月的BDLLfxC方案，或选用9个月方案之一。对于MDR/RR-TB伴有氟喹诺酮类药物耐药的患者，若同时还存在对贝达喹啉、利奈唑胺（广泛耐药结核病）或普托马尼耐药或不耐受，或重症结核病患者，则应采用长程方案，从A组、B组、C组选用有效药物制定个性化的治疗方案。对于确诊的Hr-TB患者，推荐使用6REZLfx，不建议加入链霉素或其他注射药物，对儿童（审查数据有限，但目前无不利证据）、HIV感染者同样适用。
结核病的关怀与支持
以人为本的关怀与支持是终结结核病战略的一项重要组成部分，《2025年版指南模块4》治疗与关怀章节旨在总结现有的WHO关于结核病治疗期间关怀与支持的相关建议，主要包括以下方面。
一、面向所有结核病患者提供关怀和支持干预措施
1. 应向接受结核病治疗的患者提供疾病知识宣教和治疗依从性指导（强推荐，证据等级中等）。
2. 可结合适宜的治疗管理方案，为结核病患者提供一系列干预措施，以提高其治疗依从性（条件性推荐，证据等级低）。
3. 可向结核病患者或医疗机构提供一种或多种治疗依从性干预措施（相互补充）：（1）追踪随访（包括短信、电话或家访）或数字化用药监测设备（条件性推荐，证据等级极低）。（2）为患者提供物质支持（如膳食补助、交通补贴等）（条件性推荐，证据等级中等）。（3）为患者提供心理支持（如心理咨询、同伴支持）（条件性推荐，证据等级低）。（4）工作人员教育（条件性推荐，证据等级低）。
4. 可向接受结核病治疗的患者提供以下治疗管理方案：（1）推荐采用社区或家庭治疗支持模式，而非医疗机构治疗支持或无监督治疗（条件性推荐，证据等级中等）。（2）推荐由培训过的非专业或专业医务人员提供治疗支持，而非由家属支持或无支持治疗（条件性推荐，证据等级极低）。（3）在具备视频通讯条件且医患双方能规范操作时，可采用视频辅助治疗替代面对面治疗支持（条件性推荐，证据等级极低）。
二、耐药结核病患者的关怀模式
1. MDR-TB患者应主要采用门诊治疗模式，而非以住院为主的治疗模式（条件性推荐，证据等级极低）。
2. 推荐对MDR-TB接受治疗的患者采用分散式治疗模式而非集中式治疗模式（条件性推荐，证据等级极低）。
三、接触结核病或患有结核病的儿童和青少年的关怀模式
1. 在结核病高负担地区，可考虑采用分散式医疗服务模式为以下两类儿童及青少年提供结核病诊疗服务：（1）出现结核病症状/体征者。（2）结核病密切接触者（条件性推荐，证据等级极低）。
2. 在标准关怀模式基础上，针对出现结核病症状/体征或存在结核病暴露风险的儿童及青少年，可采用以家庭为中心的综合医疗服务模式（条件性推荐，证据等级极低）。
展望
2025年版《2025年版指南模块4》作为全球结核病防控的重要指导文件，体现了结核病治疗策略的系统性优化与创新。该指南在延续既往DS-TB、Hr-TB治疗和MDR/RR-TB长程治疗方案等核心推荐的同时，着重对6个月BPaLM/BPaL方案的实施细则进行了阐释，并提出了MDR/RR-TB的6个月BDLLfx（Cfz）方案和改良9个月全口服短程治疗方案的更新意见。这些体现了WHO结核病防治策略的发展趋势：治疗方案短程化、药物使用精准化以及诊断技术快速化。但该指南在我国的落地实施仍面临诸多挑战：首先，在短程治疗方案方面，2HPMZ/2HPM方案中使用高剂量利福喷丁（1 200 mg/d）的安全性和有效性尚缺乏中国人群循证依据；针对青少年的超短程2HRZE/2HR方案也亟待本土化疗效和复发率数据支持。其次，MDR/RR-TB短程方案的推广受到一些制约：药物普托马尼的可及性受限、儿童专用剂型缺失，以及作为方案核心之一的氟喹诺酮类药物在我国有较高的耐药率，这些因素都使得短程方案在我国人群中的疗效和复发风险需要进一步验证。再者，我国快速药敏检测能力亟待提升，特别是对氟喹诺酮类药物、贝达喹啉、利奈唑胺等核心二线药物的快速DST覆盖率不足，严重影响了精准治疗的及时开展。
未来需根据国情出发，一方面要加快推进覆盖二线药物的快速DST检测，提升医疗机构的分子诊断能力；另一方面，基于我国现有药物可及性，积极开展更多针对中国人群特征的本土化短程组合方案临床研究，优化药物剂量，并尽快启动多中心、大样本随机对照试验，为制定符合中国国情的结核病短程治疗方案提供坚实的循证依据。
参考文献（略）
来源：呼吸科空间
