牛津大学，最新Nature：突破有机合成难题，中国青年学者担任共同一作！

摘要：小环碳架化合物因其独特的空间结构和高应变能，在药物分子和农用化学品中扮演着关键角色。例如，新冠治疗药物奈玛特韦（Nirmatrelvir）与广泛使用的拟除虫菊酯杀虫剂（如溴氰菊酯、氯氰菊酯）均包含环丙烷骨架。然而，手性烯叉环丙烷（ACPs）这一重要中间体的高效

突破小环碳架合成难题！

小环碳架化合物因其独特的空间结构和高应变能，在药物分子和农用化学品中扮演着关键角色。例如，新冠治疗药物奈玛特韦（Nirmatrelvir）与广泛使用的拟除虫菊酯杀虫剂（如溴氰菊酯、氯氰菊酯）均包含环丙烷骨架。然而，手性烯叉环丙烷（ACPs）这一重要中间体的高效不对称合成长期受限于现有方法的适用性与区域/立体选择性难题。传统金属卡宾加成、还原转移或手性转移等途径往往无法同时在环丙烷各碳上引入取代基，且在底物类型、催化效率及手性控制方面均存在不足。因此，发展一种概念新颖、底物普适性强、可精准控制立体化学构型的ACP不对称合成策略，成为有机合成化学的重要挑战。

在此，英国牛津大学Darren J. Dixon教授团队联合荷兰阿姆斯特丹自由大学Trevor A. Hamlin教授团队首次利用双功能亚胺膦（BIMP）有机超碱催化，实现了手性烯叉环丙烷的高效不对称构筑。该方法基于“应变释放-去共轭”原理，通过γ位去质子化与α位立体选择性质子化两步协同，促使环丙烯双键从内环迁移至外环，从而生成高光学纯度ACP。研究通过精细调控催化剂结构，将反应底物范围扩展至酯、酰胺、磷氧和酮等多种官能团，并成功将策略应用于高选择性合成杀虫剂溴氰菊酯的单一立体异构体及其他拟除虫菊酯核心结构。密度泛函理论（DFT）计算揭示了反应的能量曲面、过渡态构型及立体选择性来源，为进一步拓展小环碳架合成提供了理论基础。相关成果以“Catalytic enantioselective synthesis of alkylidenecyclopropanes”为题发表在《Nature》上，第一作者为Jonathan C. Golec，中山大学校友谭东航为共同一作。

反应设计与催化剂优化

作者选取可商购合成的3a为模型底物，利用第一代BIMP催化剂（C1–C5）进行去共轭反应筛选，发现催化碱性与氢键供体类型显著影响对映选择性。例如，含脲结构的C4、C5在提升产率的同时可获得75%和67% ee，而更强碱性的PCy₃衍生物（C3）则完全丧失手性诱导能力。进一步引入α-氨基酰胺基团形成第二代催化剂（C6–C11），并在膦配体、立体中心构型及邻近取代基体积方面精调结构，最终由PPh₃衍生C11在二乙醚中（0.05 M）实现了96%收率与95% ee的最佳性能。对于α,β-不饱和酮类底物（如4a），团队利用其对映异构体C12在低温（–78 ℃）条件下抑制外消旋化，实现了99%收率、>20:1 d.r.与93% ee，并经单晶X射线确证构型（S）。

图1：先前的技术，概念和反应优化。

广谱底物适用性

在最佳条件下，底物环尺寸由六元环（3a）换为五元环（5a）仍保持96%收率与94% ee；杂环底物（6a、7a）亦可高选择性转化。多种酯类（甲酯、异丁酯等）和带取代的烷基链（如氯代、OTBS、芳基）均能获得>90% ee及高反式选择性（>20:1 d.r.）。桥连碳取代的酯（18a–21a）及无酯桥连（22a）均顺利反应，产物22b在97%收率下仍有90% ee。更复杂的酮侧链底物（23a）不仅ACP部分实现高光学纯度（98% ee），还同时建立了三个立体中心。酰胺底物（25a–29a）亦表现优异，多数可>99% ee获得单一反式产物，部分在延长反应时间后还能发生立体专一性环化（29c）。

图2：对映选择性应变的反应范围

拟除虫菊酯核心的对映选择性合成

为了引入拟除虫菊酯常见的“双甲基-烯-羰基”骨架，作者设计了带保护醇基的环丙烯底物33a。通过改造BIMP催化剂的三芳基膦片段，得到C13，在90%收率、98% ee条件下快速生成烯醚产物33b，经酸水解和Corey–Fuchs反应，六步最长线性合成路线完成(1R,3R)-顺式溴氰菊酯（98% ee）。该策略同样适用于拟除虫菊酯κ-氟氯氰菊酯（35b）、敌灭氟氰菊酯（36b）和κ-氟苯氰菊酯（37b）的醛核心。代表性ACP产物39b在DIBAL-H还原下保持97% ee转化为相应醇40；22b在mCPBA作用下立体专一性环氧化生成单一二面体构型的螺环化合物41（90% ee）。这些衍生化证明了该策略在复杂分子拼装中的灵活性。

图3：杀虫剂及其前体的对映选择性合成。

反应机理与立体选择性来源

DFT计算表明，反应经由两步催化循环：首先BIMP催化剂与底物形成氢键络合物（Int1），γ位去质子化生成共轭二烯醇盐（Int2），随后在催化剂三维口袋内发生α位立体选择性质子化（TS2-R为优势路径）。立体选择性受催化剂左臂的氢键网络及CH–π相互作用稳定，能垒差（ΔΔG‡=4.2 kcal·mol⁻¹）决定了产物的绝对构型（R）。对于酮类底物，速率控制步骤由酯类的质子化转变为去质子化，反映了中间体稳定性的差异。

图4：DFT研究与酯取代环丙烯的反应途径。

总结与展望

该研究首次提出利用BIMP有机超碱催化应变释放型去共轭反应，实现手性烯叉环丙烷的高效不对称构筑，并在广泛底物范围内获得优异的收率、对映选择性与二面体选择性。策略不仅完成了(1R,3R)-顺式溴氰菊酯等拟除虫菊酯核心结构的催化不对称合成，还为小环碳架的多样化衍生提供了通用平台。结合理论计算揭示的机制细节，该概念有望启发更多基于BIMP催化的小环碳架精确构筑方法，推动药物化学、农化分子及高分子材料领域的新分子设计与绿色合成革新。