摘要：在我国，结直肠癌（CRC）已成为发病率第二高的恶性肿瘤，每年新发病例超50万[1]。更让人揪心的是，约20%的患者确诊时就已出现转移[2]，40%的早期患者也会逐渐进展为晚期转移癌[3-5]
在我国，结直肠癌（CRC）已成为发病率第二高的恶性肿瘤，每年新发病例超50万[1]。更让人揪心的是，约20%的患者确诊时就已出现转移[2]，40%的早期患者也会逐渐进展为晚期转移癌[3-5]
然而，晚期结直肠癌（mCRC）的治疗一直是个棘手难题——尽管有化疗、靶向药等手段，但经过多线治疗后，很多患者会陷入「无药可用」的困境，中位总生存期（OS）往往不足1年，5年生存率仅约15%[6,7]。
不过，近期《Nature Medicine》杂志刊登的一项I期临床试验[8]，为这些难治性患者带来了新希望。研究团队开发的一款「精准导弹」药物——Precemtabarttocentecan（简称Precem-TcT），在经过多线治疗的晚期结直肠癌患者中展现出显著疗效，中位无进展生存期（PFS）可达6.7个月！
图1 研究首页截图
近年来，FDA陆续批准了8款ADC（抗体药物偶联物）用于实体瘤（如乳腺癌、肺癌等），但目前均未应用于结直肠癌[9-11]。而今天的主角Precem-TcT，则是全球首个抗CEACAM5ADC。
要理解Precem-TcT的作用，先得说说什么是ADC药物。如果把传统化疗比作「地毯式轰炸」——在杀死癌细胞的同时也会损伤正常细胞，那么ADC就是「精准导弹」：由三部分组成——「导航系统」（靶向抗体）、「弹头」（化疗药物）和连接两者的「合体器」（连接子）。
Precem-TcT的「导航系统」是针对CEACAM5蛋白的抗体。CEACAM5就像结直肠癌细胞的「身份证」，在90%的结直肠癌中高度表达，而在正常组织中很少出现，这也让它成为理想的靶向目标[12]。「弹头」是拓扑异构酶I抑制剂exatecan，这是一种强效化疗药物，能阻止癌细胞的DNA复制，最终导致其死亡。而连接两者的「合体器」是β-葡萄糖醛酸苷连接子，它就像一个「智能开关」，在血液中稳定存在，不会提前释放「弹头」，只有到达肿瘤组织或细胞内才会被特定酶（β-葡萄糖醛酸酶）切断，确保化疗药物精准作用于癌细胞，减少对正常细胞的伤害[13]。
更巧妙的是，Precem-TcT还具有「旁观者效应」[13]——当它在CEACAM5阳性癌细胞内释放exatecan后，药物能扩散到周围不表达CEACAM5的癌细胞中，将它们一并消灭。这解决了肿瘤治疗中的一大难题：很多肿瘤存在「异质性」，即同一肿瘤中有些细胞表达靶蛋白，有些不表达，传统靶向药可能漏掉后者，让这些漏网之鱼「死灰复燃」，而Precem-TcT则能把它们「一锅端」了！
mCRC患者在经过化疗、抗VEGF/EGFR靶向治疗等多线治疗后，往往面临「无药可选」的困境。目前三线及以上治疗的中位PFS仅 1.9-5.6 个月，客观缓解率不足5%[14-16]。因此，研究团队希望通过PROCEADE-CRC-01（NCT05464030）研究，评估Precem-TcT在经多线治疗mCRC患者中的安全性，确定最大耐受剂量和推荐扩展剂量，并初步观察其抗肿瘤活性。
图2 PROCEADE-CRC-01研究设计
PROCEADE-CRC-01（NCT05464030）为一项多中心、首个人体Ⅰ期试验，评估Precem-TcT在mCRC患者中的安全性。研究纳入了40名mCRC患者，他们既往接受过氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂为基础的化疗，RAS/BRAF野生型患者需接受过抗EGFR治疗，接受过抗VEGF治疗或免疫检查点抑制剂（MSI-H患者），相当于「用尽了现有标准疗法」。
研究采用「剂量递增」设计，测试了7个剂量水平（0.6-3.2 mg/kg），患者每3周静脉注射一次Precem-TcT。主要终点包括剂量限制性毒性（DLT）、不良事件、药代动力学特征及初步临床活性以确定推荐扩展剂量（RDE）。次要终点包括药代动力学参数评估、客观缓解率、缓解持续时间、中位PFS、12周疾病控制率（DCR）等。
剂量限制性毒性
截至2024年8月1日，共7例患者发生DLT（2.4 mg/kg、2.8 mg/kg、3.0 mg/kg各1例，3.2 mg/kg组4例），主要为血液学不良事件。1例合并多重基础疾病及3级肥胖的患者在2.8 mg/kg剂量组因脓毒症死亡。最大耐受剂量确定为每3周2.8 mg/kg。
图3 在各测试剂量水平下出现DLT的患者数量
安全性
最常见（总体频率≥20%）的≥3级治疗相关不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少（20例，50.0%）、贫血（16例，40.0%）、血小板减少（13例，32.5%）及白细胞减少（12例，30.0%）。多数血液学TEAE为无症状实验室异常，可自行缓解或经干预后缓解。Precem-TcT相关胃肠道事件多为1级，28例（70%）患者报告，最常见为恶心（19例，47.5%）、呕吐（12例，30.0%）及腹泻（11例，27.5%）。因TEAE减量的患者共9例，均发生在≥2.8 mg/kg剂量组（总体22.5%；≥2.8 mg/kg组39.1%）。未报告眼部毒性或间质性肺炎（ILD）事件。除上述脓毒症死亡（DLT）外，1例2.8 mg/kg剂量组患者因胃肠道出血死亡，但研究者认为该事件与研究药物无关，而与基础疾病相关。
图4 最常见 3 级及以上治疗期间出现的不良事件（≥10% 的患者）
疗效
在经过19.1周的中位治疗时间后，40例患者中3例（7.5%）达到确认部分缓解（PR），分别出现在2.4 mg/kg、2.6 mg/kg及3.2 mg/kg剂量组，缓解持续时间分别为3.8个月、5.1个月及8.4个月；数据截止时1例仍在治疗。未确认PR率为15.0%（n=6），包含3例确认PR患者。
整体12 周 DCR 为 55.0%，中位PFS为5.9个月。而剂量≥2.4 mg/kg组的34名患者中，中位PFS延长至6.7个月。更令人欣慰的是，34例患者中14例（41.2%）持续治疗≥6个月，5例治疗超过9个月。数据截止时，4例（10.0%）患者仍在治疗。
图5 疗效概览。a. 确认的最佳总体缓解；b. 无进展生存期；c. 治疗持续时间与随时间缓解情况
临床药代动力学、临床生物标志物、抗药物抗体（ADA）及推荐扩展剂量（RDE）
研究发现，Precem-TcT在血液中稳定性良好，抗体与「弹头」exatecan的结合不易断裂，确保药物在到达肿瘤前不提前释放毒性。重复给药后exatecan累积最小，支持多周期治疗的可耐受性。基于建模与模拟，≥2.4 mg/kg剂量组（每3周1次）的系统暴露量具有抗肿瘤活性药理学相关性。
多数患者CEACAM5高表达，Precem-TcT活性不受KRAS、NRAS或BRAF突变状态影响（图3a）。40例患者均检测了ADA，仅0.6 mg/kg剂量组1例阳性。综合临床以及临床前数据，结合PK/Pd建模分析，选定2.4 mg/kg及2.8 mg/kg（每3周1次）作为RDE，目前正在开展随机化剂量优化研究。
图6 Precem-TcT临床药代动力学
总的来说，在这项针对抗CEACAM5ADCPrecem-TcT的首个人体Ⅰ期PROCEADE-CRC-01研究剂量递增阶段中，Precem-TcT展现了可预测的安全性特征和令人鼓舞的临床活性。
从传统化疗的「杀敌一千自损八百」，到ADC药物的「精准导弹」，结直肠癌治疗正一步步走向精准化。Precem-TcT的I期研究结果证实，即使是对于已经过多线治疗的晚期结直肠癌患者，也能从新型ADC中获益，这为患者争取到更长的疾病控制时间，亦为后续研究奠定了坚实基础。
当然，目前这只是I期试验结果，处于早期阶段，还需更大规模的临床研究验证。但对于那些曾被认为「无药可用」的晚期结直肠癌患者患者，或许很快就会有新的治疗选择！让我们一起期待Precem-TcT在后续研究中带来更多惊喜吧！
参考文献：
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来源：咚咚肿瘤科一点号
