摘要：肺腺癌（LUAD）在放射学上表现为实性下结节（SSNs），这种情况十分普遍。然而，要对实性下结节进行精确的临床治疗，就必须深入了解其肿瘤发生和发展过程。

【导读】肺腺癌（LUAD）在放射学上表现为实性下结节（SSNs），这种情况十分普遍。然而，要对实性下结节进行精确的临床治疗，就必须深入了解其肿瘤发生和发展过程。

2025年3月11日，同济大学医学院附属上海肺科医院的研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Proteogenomic characterization reveals tumorigenesis and progression of lung cancer manifested as subsolid nodules”的研究论文。

这项研究通过蛋白质基因组学分析揭示了LUAD从AIS到IAC的进化轨迹，强调了胆固醇代谢和ER应激在肿瘤发生和进展中的关键作用，并提出了新的生物标志物和治疗靶点。

01 研究背景

一些研究描绘了SSN的基因组、免疫和代谢图谱，并揭示了以SSN为表现形式的肺癌起始和进展轨迹的分子事件；然而，对从肿瘤前病变到浸润性肺癌的蛋白质组学和翻译后修饰（PTMs）特征的透彻了解仍未确定。在肿瘤发生和癌症进展过程中，蛋白质丰度或功能的改变起着关键作用，影响着细胞增殖、新陈代谢、免疫反应和机械应力等关键生物过程。最近的研究强调了糖基化在癌症进展中的关键作用，它影响细胞-细胞粘附、生长、配体-受体相互作用，并作为重要的生物标志物，为治疗干预提供了特定靶点。

02

内质网应激是AIS发展为IAC的一个标志，也是LUAD的一个药物靶点

研究人员发现，CCF642治疗组肿瘤中PERK和ATF4的表达明显高于对照组。团队之前采用了患者来源的肿瘤样细胞簇模型（PTC模型）来评估肺癌的药物疗效，该模型在预测化疗效果方面具有很高的准确性。在这项研究中，研究人员生成了17名LUAD患者的PTC来评估CCF642的疗效。研究人员观察到，CCF642能有效抑制PTCs中肿瘤的生长，而且这种作用与浓度有关。此外，CCF642对异种移植的LLC细胞也有类似的抑制作用。

内质网应激是AIS进展为IAC的标志和药物靶点。

03 总结

1. 胆固醇代谢与肿瘤发生：

研究发现胆固醇代谢失调在AIS阶段的关键参与，胆固醇通过膜生物发生和信号通路调节促进肿瘤细胞增殖；

胆固醇水平升高可能促进肿瘤进展，而胆固醇代谢失调是预防和管理LUAD的潜在治疗靶点。

2. 内质网（ER）应激与肿瘤进展：

ER应激在AIS向MIA和IAC的过渡中起关键作用，其持续激活赋予恶性细胞更强的致瘤和转移能力；

ER应激是预测肿瘤进展风险的强大生物标志物，高ER应激的肿瘤更容易快速生长和进展。

3. 蛋白质组学分析与生物标志物：

研究揭示了从AIS到MIA和IAC的差异蛋白、磷酸化酶和糖肽的动态变化模式；

结合临床和蛋白质基因组学数据可改进评分系统，识别恶性进展高风险的浸润前结节。

4. 临床意义与治疗策略：

研究结果为个性化治疗策略提供了新途径，强调了胆固醇代谢和ER应激作为潜在的治疗靶点；

早期切除亚实性结节（SSN）可防止其进展为侵袭性LUAD。

参考资料：

1.Walter, J. E. et al. New subsolid pulmonary nodules in lung cancer screening: the nelson trial. J. Thorac. Oncol. 13, 1410–1414 (2018).

2.Zhang, Y., Fu, F. & Chen, H. Management of ground-glass opacities in the lung cancer spectrum. Ann. Thorac. Surg. 110, 1796–1804 (2020).

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来源：Yonic