《科学》子刊:刷新认知!邢常胜/段天昊等首次揭开“双面特工”TH17细胞抗炎却促癌之谜

B站影视 电影资讯 2025-08-07 15:10 1

摘要:已经有很多研究发现,它会显著增加患结直肠癌的风险。因此,研究结肠炎的发生机制,也成了预防结直肠癌的发生以及提升肿瘤治疗效果的重要突破口。

*仅供医学专业人士阅读参考

结肠炎是一种常见病,与遗传、环境、肠道微生物和免疫系统等多种因素相关。

已经有很多研究发现,它会显著增加患结直肠癌的风险。因此,研究结肠炎的发生机制,也成了预防结直肠癌的发生以及提升肿瘤治疗效果的重要突破口。

近日,美国南加州大学的研究团队在Science Advances期刊上发表了一项重要研究成果。他们发现,TH17细胞通过分泌IL-17A和IL-22,激活上皮细胞内的C/EBPβ/STAT3信号通路,抑制关键趋化因子Ccl5、Cxcl5和Cxcl10的表达,从而限制CD8+T细胞等免疫细胞的浸润。

在早期结肠炎中,这一机制有助于缓解过度的炎症反应、保护肠道组织,发挥免疫调控作用,从而防止长期的慢性炎症引发肿瘤;但是如果肿瘤已经形成,同样的机制却阻碍免疫细胞进入肿瘤组织,营造出一种免疫抑制的肿瘤微环境,导致“冷肿瘤”的产生,显著削弱免疫治疗的效果,成为肿瘤免疫治疗耐受的重要机制之一。

研究人员进一步发现,阻断这一信号通路能够解除对免疫细胞的抑制,重新“唤醒”冷肿瘤,增强肿瘤对免疫治疗的敏感性。这一发现不仅揭示了TH17细胞在炎症和肿瘤中所扮演的“双重角色”,也为激活冷肿瘤、提升肿瘤免疫治疗效果提供了新的思路与靶点。

本研究的共同第一作者为邢常胜博士和段天昊博士,通讯作者为王荣福教授。

17细胞是一种主要分泌IL-17A和IL-22的CD4⁺T细胞亚群,在受到肠道微生物和环境信号刺激后被持续激活。它们一方面能维护肠道屏障,另一方面也在结肠炎和结直肠癌的发展中扮演了复杂角色。之前的研究发现,在结肠炎模型中,T17细胞扮演了“好人”,它可以抑制结肠炎的发展,从而防止慢性炎症诱导的肿瘤发生,早在2021年,该研究团队就在Cell Host& Microbe期刊上报道了一种名为Odoribacter Splanchnicus的肠道共生菌能激活TH然而,在遗传诱导的散发性结直肠癌模型中,它们却变成“坏人”,它会促进癌症发展。说明TH17细胞在炎症和肿瘤中可能分别扮演着不同的角色。然而为什么TH17细胞在不同的疾病中会扮演着“双面特工”的角色,依然未知。

为深入探索,研究人员首先构建了对化学诱导肠炎敏感与耐受的转基因小鼠模型,对比两种小鼠模型的肠道免疫细胞发现:耐受型小鼠的肠道中TH17细胞更多,而促炎的CD8⁺T细胞和中性粒细胞却显著减少。

这表明,TH17细胞可能通过“压制”其他炎症免疫细胞的进入,从而缓解肠道的炎症反应。

那这些促炎免疫细胞原本是靠什么进入肠道的呢?答案就是——肠道上皮细胞分泌的“趋化因子”。

研究人员发现,在肠炎耐受型小鼠中,三个关键趋化因子(Ccl5、Cxcl5 和 Cxcl10)的表达显著下降。而这三个分子,恰恰是招募CD8⁺T细胞和中性粒细胞的重要“信号旗”。

更有趣的是,当研究人员敲除这些趋化因子时,小鼠的炎症反应明显减弱,说明它们在调控炎症中扮演了重要角色。

那么TH17细胞又是如何“压制”其他炎症细胞进入的呢?

答案来自于TH17细胞主要分泌的细胞因子IL-17A和IL-22。

研究人员给小鼠注射这两种细胞因子后,发现小鼠肠道上皮细胞中这三种趋化因子的表达被显著抑制,炎症细胞也减少了。也就是说,IL-17A和IL-22像“刹车信号”一样,减缓了炎症过程。

进一步的分子实验显示,IL-17A和IL-22的对上皮细胞的作用依赖于上皮细胞内部两个关键信号通路分子——C/EBPβ和STAT3。一旦敲除它们,这些“刹车信号”就会失效,趋化因子恢复表达,炎症重新燃起。

然而,如果说在结肠炎中,降低趋化因子水平有助于减轻炎症的产生;那么在肿瘤已经产生的癌症中,这些“刹车信号”反而会影响肿瘤免疫治疗的效果。

因此,为了解除这些“刹车信号”,研究人员尝试敲除肿瘤细胞中的C/EBPβ,结果发现CD8⁺T细胞“蜂拥”至肿瘤内部,抗肿瘤效果显著增强,特别是在联合使用肿瘤免疫治疗药物(免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂)时,抗肿瘤效果极佳。而在免疫缺陷小鼠体内,这种解除“刹车信号”的策略却失效,进一步说明其依赖于免疫系统的参与。

更令人兴奋的是,临床数据同样也支持这一结论:在多种癌症中,C/EBPβ和STAT3表达越低,肿瘤内T细胞越多,病人预后越好。在一项肿瘤免疫治疗药物(免疫检查点PD-L1抑制剂)治疗尿路上皮癌的临床试验中,同样也发现了这一结论。

总的来说,邢常胜博士和段天昊博士的研究,揭示了TH17细胞如同免疫系统中的一位“双面特工”,在不同疾病环境中扮演了截然不同的角色:在结肠炎中,它指挥上皮细胞关掉“免疫大门”,阻止过多炎症免疫细胞的涌入,维护肠道稳态;但在肿瘤中,同样的机制却意外成为肿瘤细胞逃避免疫细胞追杀的“帮凶”,将免疫细胞拦在肿瘤之外,使肿瘤变得“冰冷”、难以对抗。

幸运的是,只要在肿瘤细胞中切断它的“指挥信号”,免疫细胞就能“破门而入”杀伤肿瘤,有效提升免疫治疗效果。这一发现不仅刷新了我们对TH17细胞的认知,也为未来肿瘤精准免疫治疗开辟了新思路,为攻克“冷肿瘤”难题带来了新的希望。

参考文献:

Xing C, Duan T, Li L, et al. TH17 cells regulate chemokine expression in epithelial cells through C/EBPβ and dictate host sensitivity to colitis and cancer immunity. Sci Adv. 2025;11(31):eads3530. doi:10.1126/sciadv.ads3530

来源:奇点肿瘤探秘

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