摘要：心血管疾病（CVD）已经成为危及中国民众健康的重大卫生问题，同时也逐渐成为社会经济的一个重要负担。根据《中国心血管健康与疾病报告2023》披露的数据，目前我国大部分CVD均与动脉粥样硬化相关，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）大约占所有CVD病例的70%左

李勇 复旦大学附属华山医院心脏科

李勇 教授

复旦大学附属华山医院

一、引言

心血管疾病（CVD）已经成为危及中国民众健康的重大卫生问题，同时也逐渐成为社会经济的一个重要负担。根据《中国心血管健康与疾病报告2023》披露的数据，目前我国大部分CVD均与动脉粥样硬化相关，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）大约占所有CVD病例的70%左右。

众所公认，血浆胆固醇水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素，降胆固醇治疗是预防和治疗ASCVD的基本策略。他汀类药物，以及特异性肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9，PCSK9）抑制剂的研发和临床应用获得了巨大成就。大量临床研究表明，大幅度降低LDL-C在降低ASCVD风险的一级预防和二级预防方面均发挥了核心作用。

然而，即使接受了高强度他汀药物或他汀联合非他汀药物的强化降脂治疗，许多ASCVD患者仍存在显著的残留风险，这促使血脂专家和心血管病专家继续探索其它脂质调节策略，包括胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂。本文回顾了CETP抑制剂在脂质干预临床研究的演变，特别关注其对ASCVD风险的影响。

二、CETP抑制剂的历史演变

CETP是一种血浆糖蛋白，可促进胆固醇酯从高密度脂蛋白（HDL）向极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）的转移，以交换甘油三酯。早期的流行病学研究表明，CETP活性与HDL-C水平呈负相关，较低的CETP活性与某些人群中HDL-C水平升高和心血管风险降低相关。随后的遗传研究和孟德尔随机化分析提供了进一步的见解，表明导致CETP活性降低的多态性与脂质谱的改变和潜在的心血管益处相关。

因此，CETP抑制最初被认为是一种有前景的策略，可以通过提高HDL-C水平带来降低心血管风险的获益。然而，CETP抑制剂的心血管结局终点临床试验（CVOT）的结果各不相同，促使研究人员进一步探索其对脂质代谢和ASCVD进展的潜在机制。

一系列CETP抑制剂的开发，跨越了几十年，取得了不同程度的成功：

1990年代：CETP在脂质代谢中的作用被确定，引发了人们对CETP抑制作为提高HDL-C的潜在治疗方法的兴趣。

2000年代初：Torcetrapib是第一个进入大规模临床试验的CETP抑制剂，显示出良好的脂质谱改善，但由于与脱靶效应相关的死亡率增加（包括血压升高和醛固酮水平升高）而最终被撤回。

2010年代：Dalcetrapib、Evacetrapib和Anacetrapib进入临床试验。Dalcetrapib未显示出整体心血管益处，但在基因选择的亚组中显示出潜在疗效。Evacetrapib显著改善了脂质参数，但未能显示出减少ASCVD的临床益处，导致试验中止。Anacetrapib显示出轻微的心血管益处，主要归因于LDL-C的降低，但由于其在脂肪组织中的长期积累而未进一步开发。

2020年代：Obicetrapib作为新一代CETP抑制剂出现，具有显著的脂质调节效果和较少的安全性问题。正在进行的试验旨在评估其长期心血管益处。

三、CETP抑制剂相关临床研究结果简述

（一）CETP抑制剂对血脂谱的主要影响

表1. 几种CETP抑制剂对血脂谱的影响

Torcetrapib：第一个进入临床试验的CETP抑制剂。虽然它显著提高了HDL-C水平，并降低了LDL-C，但ILLUMINATE研究预先设定的安全性监测中期分析结果却显示，在他汀药物治疗的基础上，与安慰剂相比，主要不良心血管事件（MACE）风险意外升高25%（HR 1.25，95%CI 1.09~1.44，P=0.001），且全因死亡风险升高达58%（HR 1.58，95%CI 1.14~2.19，P=0.006），因而ILLUMINATE研究提前中止。随后的分析确定了Torcetrapib具有显著的CETP抑制无关的脱靶效应，包括血压升高和醛固酮合成增加。这些发现导致Torcetrapib开发的终止，并引发了对CETP抑制剂作为治疗类别的可行性的担忧。

Dalcetrapib：一种效力较低的CETP抑制剂，能够提高HDL-C水平，但对LDL-C没有显著影响。在急性冠状动脉综合征后患者中实施的Dal-OUTCOMES研究结果显示，Dalcetrapib缺乏心血管获益（HR 1.04，95%CI 0.93~1.16，P=0.52）而提前中止。然而，事后完成的药物基因组学分析表明，具有特定基因多态性（ADCY9基因型）的冠心病患者可能从Dalcetrapib的治疗中获益。Dal-OUTCOMES研究结果促使科学家和心血管病专家继续探索CETP抑制剂降脂疗法。

Evacetrapib：能将HDL-C显著提高129%，并将LDL-C降低36%。然而，ACCELERATE研究未能证明心血管事件风险的降低（HR 1.01，95%CI 0.91~1.12，P=0.91）导致其提前中止。ACCELERATE研究结果提示，CETP对HDL-C水平的升高可能临床价值不大，而不同HDL颗粒及其功能的复杂性才是干预动脉粥样硬化进程及心血管保护作用的关键。

Anacetrapib：具有强大的脂质调节效果，能将HDL-C提高130%以上，并将LDL-C降低40%。REVEAL试验招募了超过30 000名患者，结果显示主要冠状动脉事件风险降低9%（RR 0.91，95%CI 0.85~0.97，P=0.004）。Anacetrapib的小幅心血管获益主要归因于LDL-C和载脂蛋白（Apo）B的降低，而非HDL-C的升高，进一步支持了非HDL-C降低是ASCVD风险减少的关键决定因素。尽管REVEAL研究获得了这些有前景的结果，但由于Anacetrapib的超长药代动力学特征以及在脂肪组织中的显著积累可能带来的安全性顾虑，Anacetrapib未进入临床应用。

Obicetrapib：一种新一代CETP抑制剂，显示出显著的脂质调节效果，且脱靶效应较少。它能够将HDL-C提高179%，并将LDL-C降低45%。正在进行的临床试验（PREVAIL研究），旨在评估长期接受Obicetrapib治疗的心血管益处和安全性。

（二）CETP抑制剂相关的CVOTs：受试人群和主要结果

表2. CETP抑制剂相关CVOT的受试人群与主要结果

（三）CETP抑制剂CVOTs中主要终点风险差异的可能原因

CETP抑制剂在CVOTs中对MACE风险的不同影响，可能与以下因素有关：

1.LDL-C比HDL-C更重要。降低LDL-C对减少ASCVD风险的影响比提高HDL-C更为显著。流行病学研究表明，HDL-C升高10 mg/dl与MACE风险降低约3%~6%相关，但CETP抑制剂的干预试验未能证实其因果益处（P=0.15，95% CI -2%~18%）。然而，专注于LDL-C降低的策略如高强度他汀治疗和非他汀（PCSK9抑制剂）降脂治疗的荟萃分析表明，LDL-C降低10 mg/dl与MACE减少约10%~15%相关（P＜0.001，95%CI 8%~20%），显示出与升高HDL-C相比，降低LDL-C能获得更大且一致的显著心血管临床结局改善。

2.脱靶效应：Torcetrapib表现出明显的脱靶效应，如血压升高和醛固酮水平升高，可能是由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活、内皮素-1表达增加导致血管收缩以及直接血管效应损害了NO信号传导，导致尽管脂质变化有利，但死亡率增加。有研究显示，Dalcetrapib和Anacetrapib也可能具有潜在的脱靶效应。

3.遗传变异性：Dalcetrapib缺乏整体益处可能与遗传因素有关，事后分析表明在特定基因亚组中可能有积极影响，例如ADCY9基因多态性，这与接受CETP抑制剂治疗的患者的心血管结局差异相关。

4.LDL-C降低的幅度：Anacetrapib和Evacetrapib实现了显著的LDL-C降低，但只有Anacetrapib显示出小幅的益处，可能是由于药代动力学和长期效应的差异。提高HDL-C会直接转化为ASCVD风险降低的假设受到了挑战，因为CETP抑制剂显著提高了HDL-C，但未能一致改善心血管结局，而更大幅度地降低LDL-C的CETP抑制剂有可能获得显著的MACE风险降低。

5.HDL-C功能与数量：虽然所有CETP抑制剂都提高了HDL-C水平，但HDL在胆固醇逆向转运和抗炎作用中的定性功能仍不确定。

6.脂肪组织积累：Anacetrapib的长半衰期和在脂肪组织中的积累引发了对其长期安全性的担忧，导致尽管有一些心血管益处，但其开发被中止。

7.试验设计和人群：研究人群、纳入标准、背景他汀治疗和试验持续时间的差异可能影响了结果。

四、新型CETP抑制剂可能在ASCVD风险管理中提供优势

根据现有研究数据和对CETP抑制剂的不断改进，与前代CETP抑制药物相比，新型CETP抑制剂Obicetrapib在全面调控血脂谱上显示出多个方面的优势，包括在更强效升高HDL-C达180%的同时显著降低LDL-C约50%、消除不利的脱靶效应、提升安全性和耐受性等，因此，有可能获得更显著的MACE风险降低，改善ASCVD患者的临床预后。

1、更强而综合的脂质调节效力

①LDL-C降低：鉴于大量证据表明降脂药物治疗后心血管事件风险降低取决于LDL-C水平降低幅度，因此，强调对ASCVD风险高危或极高危的患者采取更强的降脂治疗策略，达成更显著的LDL-C降低并长期维持尤为重要。新近发布的BROOKLYN研究，BROADWAY研究和TANDEM研究均一致表明，不论是Obicetrapib单药治疗或Obicetrapib+依折麦布固定复方制剂治疗，均能在他汀药物治疗的基础上，进一步降低LDL-C水平达40%~50%，达到高强度降低LDL-C的效力，同时显著降低ApoB水平达30%~40%，降低LDL-C的作用远远超过早先的CETP抑制剂。例如，Torcetrapib和Dalcetrapib降低LDL-C水平仅约15%~20%或几乎无变化，而Anacetrapib和Evacetrapib也只有25%~40%的降低。

②HDL-C升高：Obicetrapib可以将HDL-C水平提高约150%~180%。尽管之前的抑制剂如Torcetrapib、Evacetrapib和Anacetrapib也显著提高了HDL-C，但Obicetrapib的幅度尤为显著。然而，重要的是要认识到，虽然提高HDL-C最初被认为是有益的，但最近的证据表明，HDL的质量或功能（在胆固醇逆向转运和抗炎特性方面）可能比绝对HDL-C水平更为重要。在这种情况下，干预血脂水平的药物治疗的最可靠的益处似乎来自LDL-C的降低。

2、改进的安全性

消除脱靶效应：研究表明，Obicetrapib可能提供强大的脂质调节效果，而不会产生显著的脱靶效应，对血压影响小且醛固酮水平无显著升高，这种改进的安全性可能是长期治疗高危人群时的关键优势。

3、有利的药代动力学特性

①减少组织积累：Obicetrapib的开发旨在优化之前CETP抑制剂存在的药代动力学特征，降低过长代谢和清除时间，避免持续的组织内药物积累，允许更可预测的药代动力学并减少与药物积累相关的不良反应风险。

②东亚人群的药代动力学研究：在中国健康人群中完成的药代动力学和药效学研究结果表明，Obicetrapib在中国人群中的PK、PD与来自白种人群体的研究结果一致，并具有良好的耐受性和安全性。在日本冠心病患者中的研究表明，已经接受他汀治疗的基础上，与安慰剂相比，Obicetrapib治疗后LDL-C水平降低45.8%，ApoB降低29.7%，non-HDL-C降低37.0%，HDL-C升高159%。药代学分析显示，Obicetrapib在停药4周内几乎完全消除。

③CETP抑制与脂蛋白代谢动力学：虽然CETP抑制剂普遍提高HDL-C，但临床结果表明，LDL-C降低是心血管风险减少的主要驱动力。Obicetrapib的显著LDL-C降低效应可能是由于其高亲和力和独特的分子结构可能更有效地降低LDL-C和含ApoB的脂蛋白。这种机制更符合已确立的LDL假说，可能带来更一致和显著的心血管事件减少。

4、应用于可得临床获益的治疗人群

Obicetrapib的BROOKLYN研究、BROADWAY研究和TANDEM研究均表明，与最大耐受剂量的他汀药物联合或联合依折麦布，均能进一步获得显著地降低LDL-C水平达40%~50%，且不影响其显著升高HDL-C的作用。

正在进行的CVOT（PREVAIL研究）的受试患者为已经确诊的ASCVD患者或ASCVD高危风险的一级预防人群，且正在接受高强度他汀治疗（估计＞90%的患者正在接受此类治疗）而LDL-C水平仍＞70 mg/dl。

鉴于降低LDL-C仍然是减少心血管事件最稳健和一致的治疗策略，因此，已经确认的Obicetrapib具备的显著LDL-C降低作用可能转化为显著的临床益处。Obicetrapib预计将实现显著的LDL-C降低（约40%~50%）以及显著的HDL-C升高（约150%~180%），如果这种双重作用能够转化为MACE风险的显著降低，并且其安全性避免了早期试验中的各种安全性陷阱，那相比之前的CETP抑制剂，Obicetrapib将是CETP抑制剂研发历史上的一个显著进步。

有理由期待PREVAIL试验显示出Obicetrapib显著降低MACE风险的结果，并成为临床实践中ASCVD预防和治疗药物中更优越的治疗选择。

五、CETP抑制剂的未来研究方向

1、对糖尿病的影响：CETP抑制剂试验的事后分析表明，其在葡萄糖代谢方面可能具有潜在益处，包括降低空腹血糖、胰岛素抵抗和糖尿病发病率。虽然机制尚不清楚，但这些发现值得进一步研究CETP抑制的代谢效应。

2、药物基因组学与个性化医学：与CETP抑制剂反应差异相关的基因多态性的识别为个性化降脂策略开辟了新途径。Dal-GenE试验的研究结果提示精准医学在CETP抑制剂的临床应用中具有广阔前景。

3、他汀不耐受患者的LDL-C降低：CETP抑制剂可能对无法耐受高强度他汀治疗的患者特别有益。未来的试验可能会探索其在脂质管理中作为辅助治疗的作用。

4、脂蛋白(a)与CETP抑制：CETP抑制剂已被证明可以适度降低脂蛋白(a)（Lp[a]）。多个流行病学研究结果均一致地表明，Lp(a)为明确的CVD独立风险因素。CETP抑制在Lp(a)升高患者中的潜在附加益处是一个正在研究的领域。

六、结论

CETP抑制剂的研发历史是一段充满挫折和教训的旅程。早期的药物如Torcetrapib和Dalcetrapib，尽管能够提高HDL-C，但由于脱靶效应（如血压升高5~10 mmHg和醛固酮水平升高）和LDL-C降低不足，未能改善甚至恶化了心血管结局。随后Evacetrapib和Anacetrapib的试验进一步表明，虽然可以实现显著的HDL-C升高，但LDL-C降低的幅度和一致性仍然是心血管风险减少的最关键决定因素。

新一代CETP抑制剂Obicetrapib同时具有高强度降低LDL-C和升高HDL-C的效力，能将LDL-C降低约40%~50%，并将HDL-C提高约150%~180%，同时表现出更佳的安全性——最小化脱靶效应并避免脂肪组织积累问题。此外，Obicetrapib的设计反映了从先前试验中吸取的教训，强调LDL-C降低作为减少ASCVD事件的关键机制。

因此，虽然早期的CETP抑制剂突显了调节脂质参数的复杂性，但Obicetrapib代表了一种更精细而全面的血脂谱干预的策略，更符合当前对干预血脂带来更显著心血管风险降低的需求。为确定Obicetrapib的强效脂质调节效果是否能够转化为有意义的临床益处，正在进行的PREVAIL试验至关重要。如果PREVAIL研究显示出Obicetrapib治疗显著降低ASCVD高危或极高危患者的MACE风险，那么，Obicetrapib将成为个性化脂质药物管理策略中更优越的治疗选择。

来源：国际循环