摘要：下面这张图里是一种中国传统的榫卯结构，靠着小小一枚“蝴蝶销”就把两块木板牢牢拼在一起。如今，这种榫卯的思路已经被用于癌症药物的开发，还解决了一个曾经被认为“不可成药”的靶点——RAS。

下面这张图里是一种中国传统的榫卯结构，靠着小小一枚“蝴蝶销”就把两块木板牢牢拼在一起。如今，这种榫卯的思路已经被用于癌症药物的开发，还解决了一个曾经被认为“不可成药”的靶点——RAS。

RAS家族是人类癌症中最常见的驱动基因，包括KRAS、HRAS和NRAS三个成员。大约1/3的癌症中都有RAS家族的基因突变，肺癌、结直肠癌、胰腺癌等许多常见癌症中，都有较高的RAS突变比例。尤其是被称为“癌王”的胰腺癌，90%以上都存在KRAS突变。

由于RAS蛋白特殊的结构，它一度被认为是“不可成药”的靶点。直到近年来sotorasib等一些KRASG12C靶向药诞生，可以将KRASG12C突变蛋白锁定在失活状态，才打破了RAS“不可成药”的魔咒。但对于其它类型的RAS突变，包括癌症最常见的KRASG12D突变，目前依然无药可治。

对于RAS蛋白这样一个顽固的“敌人”，自然要用些非常之法。2018年，一家美国药企RevolutionMedicines就想出了一个针对RAS蛋白的奇妙法子——既然用药物直接抑制RAS蛋白很难，那如果在人体中找个“外援”呢[1]？

这外援叫做亲环蛋白A（CYPA），存在于几乎所有人体细胞之中，与免疫功能有关。如果开发出一个药物，能像文章开头图中的“蝴蝶销”一样，把突变的RAS蛋白和CYPA连在一起，就能借助CYPA庞大的身形给RAS蛋白“人工闭麦”，阻断它继续发出致癌信号。

科学家们给这个治疗机制起了个形象的名字——“分子胶”。目前，RevolutionMedicines公司根据“分子胶”机制已经开发出多种针对不同情况的RAS抑制剂，正在临床试验当中[2]。

RMC-6236是一种泛RAS抑制剂，对各种RAS突变均有效，在胰腺癌二线治疗和非小细胞肺癌的二线、三线治疗的初步临床研究中已经展现出优异的疗效。

在KRASG12X突变的胰腺癌二线治疗中客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到36%和91%，中位无进展生存期（PFS）8.8个月；在其它RAS突变的胰腺癌二线治疗中ORR和DCR也能达到27%和95%，中位PFS 8.5个月。

在RASG12X突变的非小细胞肺癌二线、三线治疗中，中位PFS达到9.8个月，中位总生存期（OS）达到17.7个月。

目前，RMC-6236治疗胰腺癌和非小细胞肺癌的III期临床研究已经开启。

RMC-6291专精于肺癌中最常见的RASG12C突变。在RASG12C突变非小细胞肺癌经治患者中，ORR和DCR分别达到56%和94%，中位PFS 9.9个月。

RMC-9805则瞄准了胰腺癌中最常见的RASG12D突变。在KRASG12D突变胰腺癌经治患者中，ORR和DCR分别达到30%和80%。

除单药应用外，RMC-6236和RMC-6291还在积极探索与其它疗法的联合应用，包括与免疫治疗的联用，并已经取得了一定的成绩。

而在癌症之外，通过“分子胶”这一全新方法靶向RAS蛋白，还可以开发新型糖尿病药物。期待“分子胶”技术能够为人类的健康做出更大的贡献。

参考文献：

[1].Zhou M, Yuzhakov A, Benod C C, et al. Biophysical and biochemical characterization of KRAS G12C inhibition through a novel modality[J].

[2].https://ir.revmed.com/static-files/f16877f0-ee3d-46e5-98d7-2f1207f11c10

来源：咚咚肿瘤科一点号