摘要：青藏高原平均海拔超过4000米，氧气含量仅为平原的60%-70%。在这种极端缺氧环境下，西藏原住民通过数万年的自然选择进化出独特的生理适应机制。其中，EPAS1基因突变（如EPAS1-3970G→A）作为核心驱动因素，协同血红蛋白浓度升高、肺活量增大及心血管系

青藏高原平均海拔超过4000米，氧气含量仅为平原的60%-70%。在这种极端缺氧环境下，西藏原住民通过数万年的自然选择进化出独特的生理适应机制。其中，EPAS1基因突变（如EPAS1-3970G→A）作为核心驱动因素，协同血红蛋白浓度升高、肺活量增大及心血管系统重构等表型特征，显著降低了高原疾病的发病率。本文结合分子生物学、流行病学及进化遗传学研究，系统解析西藏人群的高原适应策略，并探讨其对现代医学与人类进化的启示。

EPAS1，即内皮型前列腺素合酶 1 基因，在人体应对缺氧环境的复杂生理反应体系中，占据着极为关键的核心调控地位。它所编码的低氧诱导因子 - 2α（HIF-2α），宛如一位精密乐团的指挥家，有条不紊地协调着众多生理进程，以确保人体在氧气稀缺的情况下，尽可能维持各组织器官的正常功能 。

当人体置身于像青藏高原这样的低氧环境时，体内的氧感受器会敏锐捕捉到氧气浓度的下降信号，并迅速将这一信息传递至细胞内部。此时，EPAS1 基因开始活跃起来，其转录和翻译过程加速，产生更多的 HIF-2α 蛋白 。HIF-2α 并非孤立发挥作用，它如同一个信号枢纽，能够精准识别并结合下游一系列靶基因的特定区域，这些靶基因就像是乐团中的不同乐器组，各自负责着不同的生理功能 。

促红细胞生成素 EPO 基因便是其中重要的一员 。一旦 HIF-2α 与之结合，便会启动 EPO 基因的转录和表达过程 。EPO 如同一位红细胞生产的 “指挥官”，被释放进入血液后，随血液循环抵达骨髓 。在骨髓中，EPO 与造血干细胞表面的特异性受体结合，激活一系列细胞内信号传导通路，促使造血干细胞加速向红细胞系分化 。红细胞生成增多，就如同为身体的氧气运输 “部队” 增添了更多的 “运输车辆”，能够更高效地将有限的氧气从肺部运往身体各个组织器官，缓解缺氧带来的不利影响 。

血管内皮生长因子 VEGF 基因同样受 HIF-2α 调控 。VEGF 的主要作用是促进血管生成与血管扩张 。在低氧刺激下，HIF-2α 激活 VEGF 基因表达，VEGF 蛋白分泌增加 。一方面，VEGF 刺激血管内皮细胞增殖和迁移，促使新的毛细血管生成，就像是在身体的 “交通网络” 中开辟更多的 “小道”，增加氧气运输的通道 ；另一方面，它使得既有血管的平滑肌舒张，血管内径扩大，降低血流阻力，让血液能够更顺畅地流动，提高氧气输送效率 。

除了红细胞生成和血管调节，HIF-2α 还深度参与能量代谢的调控 。细胞内的线粒体是能量生产的 “工厂”，在低氧环境下，HIF-2α 会调节线粒体相关基因的表达，优化能量代谢途径 。例如，它可能会促使细胞减少对有氧呼吸中三羧酸循环的依赖，转而增强糖酵解途径，因为糖酵解在相对低氧的条件下也能产生一定的能量 。同时，HIF-2α 还会调节脂肪酸代谢相关基因，合理调配细胞内的能源物质，以最优化的方式利用有限的氧气，维持细胞的能量平衡，保障细胞的正常生理活动 。通过对这些下游靶基因的协同调控，EPAS1 基因所编码的 HIF-2α 实现了对红细胞生成、血管扩张及能量代谢等多重反应的精准协调，为人体在缺氧环境下的生存提供了有力保障 。

在藏族人群中，EPAS1 基因呈现出一种极为独特的突变现象，即 EPAS1-3970G→A（rs145999782）位点的错义突变，且这一突变的发生率极高，超过 90% 。与之形成鲜明对比的是，在平原汉族人群里，该突变频率极低，不到 1% 。这一小小的基因位点变化，却引发了深远的生物学效应 。

从分子层面来看，EPAS1-3970G→A 突变导致 EPAS1 蛋白的脯氨酸残基被天冬酰胺替代 。蛋白质的结构决定其功能，这种氨基酸的替换改变了 EPAS1 蛋白的空间构象 。原本，EPAS1 蛋白凭借其特定的三维结构，能够高效地感知缺氧信号，并准确无误地将信号传递至下游靶基因 。但突变后，其与缺氧信号分子的结合能力、与其他信号传导蛋白的相互作用方式都发生了改变 。

具体到对生理功能的影响上，这种突变使得 EPAS1 蛋白对缺氧信号的敏感性显著降低 。在正常情况下，当人体处于低氧环境，EPAS1 蛋白迅速感知并启动下游一系列生理反应，包括促进红细胞生成和血管扩张等 。然而，对于携带 EPAS1-3970G→A 突变的个体，在面对相同的低氧刺激时，EPAS1 蛋白不会像未突变时那样过度激活 。以红细胞生成为例，未突变的 EPAS1 蛋白在低氧刺激下，可能会过度上调促红细胞生成素 EPO 的表达，导致红细胞生成过多 。红细胞数量过度增加，会使血液黏稠度大幅升高，就如同车辆过多导致交通堵塞，血液流动变得缓慢，增加血栓形成的风险，进而引发一系列高原病，如高原红细胞增多症等 。但突变后的 EPAS1 蛋白，由于对缺氧信号敏感性降低，能够适度调控 EPO 的分泌，使红细胞生成维持在一个相对合理的水平 。研究数据表明，西藏成年男性携带该突变后，血红蛋白浓度稳定维持在 18 - 20 g/dL，既保证了足够的氧气运输能力，又避免了血液黏稠度过高的问题 。

在血管方面，突变同样发挥着重要作用 。正常情况下，低氧刺激会促使血管过度扩张，以增加氧气供应，但过度扩张可能会引发血管壁的损伤以及血压不稳定等问题 。而携带突变的 EPAS1 蛋白能够抑制这种过度的血管扩张反应，使得血管维持在一个既能保证氧气输送，又不会因过度扩张而带来负面影响的状态 。这种对红细胞生成和血管扩张的精准抑制，极大地降低了高原病的发生风险，为藏族人群在高原环境下的健康生存提供了重要的遗传保障 。

EPAS1 突变在藏族人群中呈现高频率分布，这一现象是 “瓶颈效应” 与 “正向选择” 两大进化驱动力共同作用的结果 。

大约 2.5 万年前，藏族祖先开启了从东亚迁徙至青藏高原的艰难征程 。青藏高原恶劣的自然环境，包括极低的气温、复杂的地形以及严重的缺氧状况，给迁徙人群带来了巨大的生存挑战 。在这一过程中，人口数量急剧减少，遗传学上称这种现象为 “瓶颈效应” 。在如此极端的环境下，生存资源极度匮乏，个体面临着激烈的生存竞争 。而携带 EPAS1 突变的个体，在这场生存较量中逐渐崭露头角 。

由于 EPAS1 突变赋予了个体更适应高原低氧环境的生理特征，比如对红细胞生成和心血管功能的优化调控 。在缺氧条件下，突变个体能够维持相对稳定的氧气运输和血液循环，保证身体各器官的正常运转 。相比之下，未携带突变的个体在应对低氧时，可能会出现红细胞生成异常、心血管功能紊乱等问题，导致身体机能下降，在生存竞争中处于劣势 。在资源稀缺、疾病频发的艰难处境下，突变个体凭借自身优势，更有可能在这场残酷的生存考验中存活下来 。原本在种群中占比可能并不高的 EPAS1 突变基因，因为携带突变个体的高存活率，在有限的种群数量中，其相对比例得到了显著放大 。

在此后的漫长岁月里，高原环境持续对藏族人群进行着 “正向选择” 。携带 EPAS1 突变的个体，在高原生活中展现出诸多优势 。在红细胞调控方面，他们能够精准调节红细胞数量，避免因红细胞过度增生引发的血液黏稠问题，保证血液的良好流动性，降低心血管疾病风险 。在心血管保护机制上，突变个体的血管能够更好地适应低氧环境，维持稳定的血压和正常的血管功能 。这些优势使得突变个体在高原环境中的生存能力更强，健康状况更佳，进而在繁殖过程中，相较于非突变群体，具有更高的繁殖成功率 。

他们将携带突变的基因传递给后代的概率更大，每一代的繁衍过程中，EPAS1 突变基因在种群中的频率不断累积升高 。经过一代又一代的传承与筛选，EPAS1 突变逐渐在藏族人群中成为一种高频的遗传特征 。如今，超过 90% 的藏族人群携带这一突变，它已深深烙印在藏族人群的基因库中，成为藏族人群适应高原极端环境的关键遗传基础 。这种由 “瓶颈效应” 与 “正向选择” 协同塑造的遗传现象，生动展现了自然选择在人类进化历程中强大而精妙的作用，也为我们深入理解人类如何适应不同环境提供了宝贵的研究范例 。

在高原严苛的低氧环境中，血红蛋白浓度的精准调控对于维持生命活动至关重要，而 EPAS1 突变在这一过程中发挥着核心作用 。正常情况下，当人体感知到缺氧时，低氧诱导因子 - 2α（HIF-2α）会被激活，进而刺激促红细胞生成素（EPO）基因的表达，促使 EPO 大量分泌 。EPO 随血液循环抵达骨髓，与造血干细胞表面的特异性受体结合，激活一系列复杂的细胞内信号传导通路，加速造血干细胞向红细胞系的分化，使得红细胞生成显著增多，以增强氧气运输能力 。

然而，在西藏人群中，EPAS1 基因发生的特异性突变改变了这一调控模式 。突变后的 EPAS1 基因通过抑制 HIF-2α 的活性，有效减少了 EPO 的分泌 。具体而言，突变影响了 EPAS1 蛋白的结构与功能，使其对缺氧信号的敏感性降低，从而无法像正常情况下那样强烈地激活 HIF-2α 。当 HIF-2α 活性受到抑制，EPO 的分泌量相应减少，骨髓造血干细胞向红细胞系的分化速度得到合理控制 。这一精准调控机制使得西藏成年男性的血红蛋白浓度稳定维持在 18 - 20 g/dL 。与之对比，平原居民由于未经历这样的适应性进化，其血红蛋白浓度一般维持在 16 - 18 g/dL 。

这样的血红蛋白浓度水平具有重要意义 。一方面，足够高的血红蛋白浓度确保了有充足的红细胞来运输氧气，避免因红细胞数量不足而导致的贫血症状，维持身体各组织器官正常的氧气供应 。另一方面，又巧妙地防止了红细胞过度增生 。若红细胞过度生成，血液黏稠度会大幅升高，就如同车辆过多导致交通堵塞一般，血液流动变得缓慢，不仅增加了心脏泵血的负担，还显著提升了血栓形成的风险 。而西藏人群通过 EPAS1 突变实现的血红蛋白浓度精准调控，成功规避了这些潜在风险 。

一项针对那曲地区藏族居民的深入研究为这一调控机制提供了有力的数据支持 。研究人员对大量那曲地区的藏族居民进行了基因检测与生理指标分析，结果显示，携带 EPAS1 突变者的血红蛋白水平相较于非突变者平均高出 1.2 g/dL，且这一差异具有极高的统计学显著性（P

长期暴露于高原低氧环境下，西藏人群的肺功能发生了一系列代偿性增强的变化，以适应氧气稀缺的状况 。

从肺活量与通气效率来看，西藏人群的肺活量相较于平原人群有显著增大，增幅可达 20%-30% 。肺活量的增大意味着每次呼吸时，他们能够吸入更多的空气，从而摄取更多的氧气 。同时，残气量减少，使得肺内气体更新更加充分，有效避免了陈旧气体在肺内的残留，进一步提升了氧气的摄取效率 。在气体交换的关键环节，西藏人群的氧气弥散效率也得到了显著提升 。这得益于其肺内结构的适应性改变，例如肺泡表面积增大，使得气体交换的面积更广；肺泡壁变薄，缩短了氧气从肺泡进入血液的扩散距离，从而使氧气能够更快速、更有效地从肺泡扩散进入血液 。研究数据显示，藏族运动员的最大摄氧量（VO₂max）比同龄汉族运动员高 15%-20%，这一数据发表于《高原医学杂志》（2018 年），充分反映出藏族人群在肺功能摄氧能力方面的优势 。最大摄氧量是衡量人体有氧运动能力的关键指标，更高的最大摄氧量意味着藏族人群在低氧环境下能够为身体提供更多的氧气，满足机体高强度活动的需求 。

在肺血管方面，西藏人群同样经历了显著的重塑 。他们的肺动脉直径较平原人群增粗 10%-15% 。肺动脉增粗能够有效降低血流阻力，减轻心脏将血液泵入肺部的压力 。同时，肺毛细血管密度增加，极大地扩大了气体交换的面积 。更多的毛细血管意味着有更多的位点可以进行氧气和二氧化碳的交换，进一步提高了氧气的摄取和二氧化碳的排出效率 。这些肺血管的适应性变化，使得西藏人群在低氧环境下能够更好地维持肺部的气体交换和血液循环，有效降低了肺动脉高压的发生风险 。肺动脉高压是高原环境下常见的疾病之一，过高的肺动脉压力会加重右心负担，严重时可导致心肺功能衰竭 。而西藏人群通过肺血管的适应性重塑，大大减少了这一疾病的威胁，保障了呼吸系统的健康运行 。

西藏人群的心血管系统在长期适应高原低氧环境的过程中，发生了深刻的结构性改变，以确保身体各组织器官能够获得充足的血液和氧气供应 。

从心脏功能的优化来看，西藏人在静息状态下的心输出量比平原人群高 30% 。心输出量是衡量心脏泵血能力的关键指标，它等于心率与每搏输出量的乘积 。令人瞩目的是，在心率无明显加快的情况下，西藏人的心输出量却大幅提升，这表明其心肌收缩力显著增强，每搏输出量显著增加，心肌泵血效率得到了极大提升 。这种高效的心脏泵血功能，使得在低氧环境下，身体各组织器官仍能获得充足的血液供应，维持正常的生理功能 。例如，在进行日常活动甚至轻度运动时，西藏人的心脏能够更高效地将富含氧气的血液输送到全身各处，保障肌肉、大脑等重要器官的正常运转，减少因缺氧导致的疲劳、头晕等不适症状 。

在血管方面，西藏人群的大动脉弹性模量降低 。大动脉弹性模量反映了大动脉的弹性程度，弹性模量降低意味着大动脉的弹性更好 。良好的大动脉弹性能够更好地缓冲心脏射血时产生的压力波动，维持血压的稳定 。当心脏收缩将血液射入大动脉时，弹性良好的大动脉可以扩张以容纳血液，减轻心脏的后负荷；当心脏舒张时，大动脉又能弹性回缩，推动血液继续向前流动 。同时，西藏人群的外周血管阻力减小 。外周血管阻力主要由小动脉和微动脉的管径决定，阻力减小使得血液在血管中流动更加顺畅，能够更高效地到达组织器官 。这种心血管系统的结构性适应，使得组织灌注压稳定在缺氧环境下的临界阈值以上，保证了身体各部位的血液灌注，为西藏人群在高原低氧环境下的生存和活动提供了坚实的保障 。

主基因（EPAS1）：核心调控枢纽

EPAS1 基因在这一适应体系中占据着无可替代的核心地位，堪称整个缺氧信号通路调控的 “总指挥”。当人体处于高原低氧环境时，体内氧含量的降低会触发一系列复杂的生理信号传导，EPAS1 基因编码的低氧诱导因子 - 2α（HIF-2α）迅速响应。HIF-2α 就像一把精准的 “钥匙”，能够识别并结合下游众多靶基因的特定区域，开启基因表达的 “开关”，从而协调红细胞生成、血管扩张及能量代谢等多重关键生理反应 。

以红细胞生成调控为例，HIF-2α 激活促红细胞生成素（EPO）基因的表达，促使 EPO 大量分泌。EPO 如同红细胞生产的 “催化剂”，进入血液循环后抵达骨髓，与造血干细胞表面的受体结合，激活细胞内信号传导通路，刺激造血干细胞加速向红细胞系分化，使红细胞数量增多，增强氧气运输能力。在血管调节方面，HIF-2α 激活血管内皮生长因子（VEGF）基因，VEGF 刺激血管内皮细胞增殖和迁移，促进新血管生成，同时使既有血管扩张，改善血液循环，确保氧气能够更高效地输送到组织器官。在能量代谢领域，HIF-2α 调节线粒体相关基因表达，优化能量代谢途径，让细胞在低氧条件下更高效地利用有限氧气，维持能量平衡 。EPAS1 基因通过 HIF-2α 对这些下游靶基因的协同调控，从整体上把控着人体对缺氧环境的应对策略，是西藏人群高原适应机制的核心驱动因素 。

微效基因（如 HBB 基因的 HbHbS 变异）：补偿性保护力量

尽管 EPAS1 基因发挥着主导作用，但在某些特殊情况下，其功能可能受到影响而无法充分发挥。此时，微效基因挺身而出，提供关键的补偿性保护，HBB 基因的 HbHbS 变异便是其中典型代表 。正常情况下，HBB 基因编码血红蛋白的 β 链，而 HbHbS 变异会导致血红蛋白结构发生改变 。在高原环境中，当 EPAS1 基因因各种原因（如基因表达调控异常、环境因素干扰等）无法有效调控红细胞生成，致使氧气运输出现障碍时，HbHbS 变异可以在一定程度上弥补这一缺陷 。

携带 HbHbS 变异的血红蛋白，其携氧能力和释放氧的特性会发生改变，能够在低氧环境下更有效地释放氧气，为组织器官提供必要的氧供 。虽然这种微效基因的作用相对 EPAS1 基因较为微弱，但其存在增加了高原适应机制的稳健性 。打个比方，EPAS1 基因如同大船的主引擎，提供主要动力，而微效基因则像辅助引擎，在主引擎出现故障时，能够短暂维持船只的运行，确保机体在复杂多变的高原环境中仍能保持基本的生理功能，增加生存几率 。

表观遗传修饰：精细调节的 “微调器”

除了基因层面的调控，表观遗传修饰在西藏人群高原适应中也扮演着不可或缺的角色，如同一个精准的 “微调器”，对适应强度进行进一步精细调节 。DNA 甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式，它通过在 DNA 特定区域添加甲基基团，影响基因的表达活性 。在高原适应过程中，DNA 甲基化对 HIF-2α 的表达量起着关键的调控作用 。

当人体处于低氧环境时，相关的酶系统会识别并作用于 HIF-2α 基因的特定区域，添加或去除甲基基团 。如果甲基化水平升高，会抑制 HIF-2α 基因的转录，减少 HIF-2α 蛋白的产生，从而降低下游靶基因的激活程度，使机体对缺氧的反应不至于过度强烈 。反之，当甲基化水平降低，HIF-2α 基因转录增强，HIF-2α 蛋白增多，强化机体对缺氧的应对 。这种基于 DNA 甲基化的调控机制，能够根据环境中氧气含量的细微变化以及机体自身的生理状态，动态调整 HIF-2α 的表达量，进而精细调节红细胞生成、血管扩张等生理反应的强度 。例如，在高原地区随着季节变化，氧气含量可能会有一定波动，DNA 甲基化修饰能够迅速响应这种变化，通过调节 HIF-2α 表达量，使机体的高原适应机制始终保持在最佳状态，既不会因反应过度消耗过多能量，也不会因反应不足而影响正常生理功能 。

2. 跨物种比较与人工干预

动物模型：验证基因功能的 “试金石”

为了深入探究 EPAS1 基因在高原适应中的核心作用，科研人员构建了小鼠 EPAS1 敲除模型，以此作为研究的 “试金石” 。在模拟高原低氧环境的实验条件下，正常小鼠能够通过体内一系列生理调节机制，在一定程度上适应低氧环境，维持生命活动 。然而，EPAS1 敲除小鼠却遭遇了严峻挑战 。实验数据显示，EPAS1 敲除小鼠在低氧环境下的存活率急剧下降，相较于正常小鼠，其存活率下降了 80% 。

这一显著差异背后，是因为敲除 EPAS1 基因后，小鼠体内缺氧信号通路的核心调控机制被破坏 。低氧诱导因子 - 2α 无法正常产生，下游一系列与高原适应密切相关的靶基因，如促红细胞生成素 EPO 基因、血管内皮生长因子 VEGF 基因等，无法被有效激活 。红细胞生成减少，氧气运输能力严重不足，血管生成和扩张异常，血液循环受阻，能量代谢紊乱，小鼠各组织器官无法获得足够的氧气和营养物质供应，导致机体功能迅速衰退，难以在低氧环境中存活 。这一动物模型实验结果，确凿地验证了 EPAS1 基因在应对低氧环境中的核心地位，为深入理解高原适应的基因机制提供了重要的实验依据 。

基因治疗潜力：高原病治疗的新曙光

基于对 EPAS1 基因功能的深入了解，以及 CRISPR 基因编辑技术的飞速发展，利用基因治疗手段改善高原病患者症状成为了极具潜力的研究方向 。在动物实验中，科研人员运用 CRISPR 技术对 EPAS1 基因进行精准编辑，成功逆转了实验动物的贫血症状 。

在高原病中，贫血是常见且严重的症状之一，其主要原因是机体对低氧环境的异常反应，导致红细胞生成不足或功能异常 。通过 CRISPR 技术，科研人员能够针对 EPAS1 基因的特定区域进行编辑，修复可能存在的基因突变，或者调节基因的表达水平，使其恢复对缺氧信号的正常响应能力 。经过基因编辑后，动物体内的 EPAS1 基因编码的 HIF-2α 能够正常发挥作用，激活促红细胞生成素 EPO 基因，促使红细胞生成增加，改善贫血状况 。

这一实验成果为高原病治疗带来了全新的思路 。未来，或许可以通过基因治疗手段，针对高原病患者的 EPAS1 基因进行精准修复或调控，使其重新获得对高原环境的适应能力，降低高原病的发病率和严重程度 。例如，对于因 EPAS1 基因功能缺陷而频繁出现高原反应甚至发展为严重高原病的患者，利用 CRISPR 技术对其体内的 EPAS1 基因进行编辑，有望从根本上改善他们的症状，提高生活质量 。当然，基因治疗在实际应用中还面临诸多挑战，如技术的安全性、有效性评估，伦理道德问题等，但动物实验的成功为高原病治疗开辟了一条充满希望的新途径 。

西藏人群通过EPAS1基因突变与多级表型适应，实现了对极低氧环境的高度驯化。这一进化案例不仅揭示了自然选择在塑造人类生理多样性中的核心作用，更为理解复杂疾病的分子机制与靶向治疗提供了关键线索。在全球化与气候变迁背景下，保护高原人群的遗传资源与适应能力，将成为人类应对极端环境挑战的重要战略储备。

来源：医学顾事