摘要：神经系统在个体整个生命周期中，对组织干细胞与前体细胞群体发挥着调节作用。除了在发育进程中的关键功能，神经系统逐渐被视作癌症的重要调控因素，从癌基因激活，到恶性肿瘤生长及转移扩散等各个环节，均受其影响。多种恶性肿瘤的临床前模型显示，神经系统活动不仅能控制癌症的发

神经系统在个体整个生命周期中，对组织干细胞与前体细胞群体发挥着调节作用。除了在发育进程中的关键功能，神经系统逐渐被视作癌症的重要调控因素，从癌基因激活，到恶性肿瘤生长及转移扩散等各个环节，均受其影响。多种恶性肿瘤的临床前模型显示，神经系统活动不仅能控制癌症的发生，还对癌症进展与转移产生显著作用。与此同时，癌症也会通过重塑和利用神经系统的结构与功能，与之相互影响。神经系统与癌症的交互作用，既在局部肿瘤微环境中发生，也具有系统性影响。神经元和胶质细胞借助旁分泌因子，甚至在某些情形下通过神经元与癌细胞间的突触连接，直接与肿瘤微环境中的恶性细胞进行信息传递。此外，间接相互作用则通过循环信号以及对免疫细胞迁移和功能的影响，在远距离发生。这种神经系统、免疫系统与癌症之间的交互对话，无论是在局部肿瘤微环境，还是系统性层面，均会对促肿瘤炎症和抗癌免疫反应进行调节。探究癌症的神经科学机制，需要神经科学、发育生物学、免疫学和癌症生物学等多学科的交叉协作，这可能推动针对众多难治性恶性肿瘤的有效疗法的发展。

神经系统在调节全身健康及恶性细胞微环境方面的重要性日益凸显。在器官发育、组织稳态维持和再生过程中，神经系统发挥着关键作用，贯穿生命全程，对所有器官系统的生理功能，包括免疫系统，都至关重要。因此，神经系统在多种癌症中扮演关键角色也就不足为奇。神经系统由多种神经元和胶质细胞构成，广泛分布于全身，通常与微血管相伴，延伸至几乎所有组织的微环境，仅角化结构（如皮肤角质层）除外。这一广泛的神经网络同样延伸至肿瘤微环境，在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥重要作用。反过来，神经系统也常被其所调节的癌症重塑。在本综述中，我们将探讨神经系统与中枢神经系统（CNS）癌症以及 CNS 以外癌症的相互作用。这一新兴的 “癌症神经科学” 领域，涵盖了癌细胞与神经系统基本组成部分（包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、施旺细胞和外周神经）之间的局部和系统性相互作用，以及这些相互作用对癌症发生、进展、肿瘤免疫微环境和转移的影响。在神经生物学与癌症生物学的交叉领域，新的基于神经科学的癌症治疗靶点正逐步显现。

神经活动在器官发育和可塑性方面的作用，在神经系统自身的研究中最为深入。因此，本综述开篇聚焦于神经活动调节的神经发育。从神经发育的最初阶段起，神经系统的发育便受到电信号的影响。神经回路的持续完善与可塑性 —— 从突触可塑性到髓鞘结构的可塑性 —— 会进一步受到神经回路活动的调节。大脑中的癌症最终会利用这些信号调节机制，深入理解信号调节的神经发育以及神经回路形式和功能的持续适应性可塑性，将为我们揭示许多关于癌症的重要信息。

神经系统的发育涵盖从神经干细胞和前体细胞生成神经元和胶质细胞、神经细胞的多样化与成熟、迁移至合适的解剖位置，以及神经元之间功能回路的构建 —— 这一过程包括轴突引导、突触形成、回路精细化，以及建立支持神经系统快速通讯的髓鞘结构。星形胶质细胞在发育过程中对突触的建立至关重要，并在后续生命进程中持续支持突触功能。电活动影响神经系统发育的各个阶段，从胚胎发育时的神经诱导，到成人大脑复杂神经回路的适应性可塑性。经典的神经元活动 —— 包括在成熟的电化学突触上神经递质释放及随后的膜去极化 —— 会导致电压依赖性钙离子内流，进而影响一系列细胞功能。

在发育的最初阶段，电活动的有序波动在发育中的神经组织中引发钙离子瞬变，这些瞬变对于细胞和突触的模式形成至关重要。在胚胎期大脑皮层中，神经干细胞通过间隙连接相互连接，膜去极化引发的钙离子瞬变在发育中的生殖区内同步传播，调节干细胞的增殖。在突触形成之前，神经递质由多种细胞类型以非突触方式分泌，这些神经递质通常促进神经发生。发育中神经元的迁移受电压依赖性机制影响，包括通过亚板神经元与迁移中的新皮层神经母细胞之间的瞬时突触，此外，神经元活动还指导新生神经元的轴突引导和靶向。在神经干细胞和前体细胞之间发生的间隙连接耦合，在神经发育后期阶段也存在于不同种类的神经母细胞和神经元之间。这种耦合作用，结合如突触外谷氨酸和自发振荡的 “起搏神经元” 等机制，使得同步的、依赖于动作电位的钙离子瞬变能够在发育中的神经系统中传播。这种不依赖于经验的、协调的活动波被认为通过 Hebbian 原理促进功能性神经回路的构建，而这些回路在后续发育过程中会根据经验进一步精细化。

在出生后的大脑中，神经活动和神经递质介导的机制继续调控神经干细胞和前体细胞在神经发生区生成新细胞。与神经元生成类似，髓鞘化少突胶质细胞的生成也受神经活动调节，并贯穿整个生命周期。中枢神经系统的髓鞘化 —— 即少突胶质细胞为轴突包裹髓鞘，以促进快速的跳跃性神经传导并为轴突提供代谢支持 —— 需要少突胶质前体细胞（OPCs）的增殖和分化，这些细胞在整个神经系统中分布，并在整个生命周期中发挥作用。髓鞘的发育历经漫长的出生后时期，在人类中这一过程至少持续三十年，且在某些区域如新皮层中持续进行。由神经活动和经验驱动的外部信号调节发育性髓鞘化，并推动持续的髓鞘可塑性。神经活动可促使少突胶质前体细胞增殖，生成新的少突胶质细胞，并以活动调节的方式改变髓鞘化过程。这种髓鞘的适应性可塑性调节神经回路功能，并对认知功能产生重要影响。

神经活动调节的神经元与少突胶质前体细胞（OPCs）之间的通信涉及旁分泌机制，例如神经营养因子的分泌。除了在神经发育和可塑性中的众多作用外，脑源性神经营养因子（BDNF）促进了发育性髓鞘化以及持续的髓鞘可塑性。此外，神经元 - 胶质细胞的通信还通过真实的谷氨酸能和 GABA 能神经元与 OPC 之间的突触进行调节。尽管这些已得到充分表征，但某些神经元与胶质细胞突触的功能仍有待深入研究，目前证据表明，AMPA 受体依赖的突触对 OPCs 调节细胞存活。

在神经活动调节大脑发育和可塑性的背景下，我们必须考虑神经元与脑部癌症之间的相互作用。胶质瘤是儿童和成人中最常见的原发性脑癌，包含多种异质性肿瘤细胞群体，包括少突胶质样和星形胶质细胞样亚群。尽管这些癌症最初因组织学特征与星形胶质细胞相似而被命名为 “星形胶质瘤”，但如今已知大多数类型的胶质瘤起源于少突胶质细胞谱系中的干细胞和前体细胞。上述神经活动对少突胶质前体细胞（OPCs）的强烈增殖效应表明，髓鞘可塑性机制的失调或被利用，可能同样促进这种严重原发性脑癌群体中的恶性细胞增殖。事实上，神经活动在临床前模型中促进了高等级和低等级胶质瘤亚型的增殖与生长（见图 1）。光遗传学刺激皮层投射神经元能够驱动患者来源的高等级胶质瘤异种移植在被刺激回路内生长。类似地，光遗传学刺激视神经中的视网膜神经节细胞轴突，能够在神经纤维瘤病 1 型（NF1）相关的视路胶质瘤的基因工程小鼠模型中，促进低等级胶质瘤生长。相反，通过化学遗传学抑制嗅觉神经元的活动，或者通过机械性鼻孔闭合减少嗅觉体验，能够在嗅球高等级胶质瘤的基因工程小鼠模型中抑制肿瘤生长。

在肿瘤通常形成的时间后，减少视觉体验同样阻止了视路肿瘤的维持。类似地，在一个 IDH 野生型高等级胶质瘤小鼠模型中，该模型倾向于在嗅球中形成，通过单侧鼻孔闭合调节嗅觉体验和嗅觉神经元活动，能够调节同侧鼻孔闭合区域的肿瘤形成。这两项研究强调了一个新兴原则，即感觉体验能够调节肿瘤进展，特别是在位于该感觉回路中的癌症（见图 2）。接下来我们将进一步讨论这一原则在免疫调节方面的作用，以及它在皮肤和胰腺癌症中的应用。

旁分泌信号机制是神经活动调节胶质瘤生长的关键途径（见图 1）。活动调节的旁分泌分泌物，如脑源性神经营养因子（BDNF）和突触蛋白神经连接素 - 3（NLGN3），能够促进高等级和低等级胶质瘤的增殖。在前述嗅球高等级胶质瘤的基因工程小鼠模型中，胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）被确定为神经活动调节的关键旁分泌因子，驱动嗅球胶质瘤的生长，这提示了神经 - 胶质瘤相互作用的区域性或回路特异性机制。鉴于神经元存在许多不同亚型，具有回路特异性和神经元亚型特异性的机制并不意外。并非所有活动调节的旁分泌信号机制都涉及直接的神经元 - 胶质瘤相互作用。在一个神经元 - 免疫 - 癌细胞的相互作用实例中（见图 3），视网膜神经节细胞神经元分泌中性粒细胞诱导因子（midkine），该因子刺激 CD8+ T 细胞分泌趋化因子 CCL4，进一步激活胶质瘤相关的小胶质细胞 / 巨噬细胞分泌 CCL5，后者作用于 NF1 相关视路低等级胶质瘤细胞，促进肿瘤的维持和进展。这种神经元 - 免疫细胞 - 胶质瘤的相互作用凸显了神经系统在调节肿瘤免疫微环境方面的作用，这种调节既能影响促肿瘤炎症，也能调节抗癌免疫。这一新兴原则可能与许多癌症类型以及癌症免疫疗法相关，下面将对此进行更详细讨论。

活动调节的 BDNF 信号传导在胶质瘤中的作用与其在促进健康少突胶质前体细胞（OPCs）增殖中的作用相似。更出乎意料的是，突触黏附分子 NLGN3 已成为神经元 - 胶质瘤相互作用中的关键角色。在缺乏微环境中 NLGN3 的情况下，高等级和低等级胶质恶性肿瘤的进展被阻滞。一致地，NLGN3 的 mRNA 和蛋白质表达水平与成人胶质母细胞瘤患者的生存期呈负相关。通过基因敲除和药物抑制活动调节的 NLGN3 切除 —— 由 ADAM10 切割酶介导，切除主要来自 OPCs，很可能是来自神经元到 OPC 的突触 —— 表明 NLGN3 对于胶质瘤在一系列临床前高等级胶质瘤模型中的生长是必要的。在一个 NF1 相关视路低等级胶质瘤小鼠模型中，NF1 突变（该突变存在于 NF1 肿瘤易感综合症中的所有微环境细胞）导致视神经中 NLGN3 的过度切除，这一现象源于 NF1 突变视网膜神经节细胞神经元的过度兴奋性。与高等级胶质瘤异种移植生长依赖于微环境中 NLGN3 的情况类似，视路胶质瘤在缺乏 NLGN3 或 NLGN3 切除被药物抑制的 NF1 相关视路胶质瘤小鼠模型中并未形成。基于这些临床前发现，针对 NLGN3 的治疗在儿童高等级胶质瘤的临床试验中已进入早期阶段（NCT04295759）。

这种胶质瘤进展对 NLGN3 的意外依赖性，将焦点集中在 NLGN3 影响胶质瘤病理生理学的机制上。NLGN3 结合诱导胶质瘤细胞中多条致癌信号通路的激活（上游：局部黏附激酶通路；下游：PI3K–mTOR、SRC 和 RAS 通路）。虽然这种 NLGN3 调节的致癌信号通路刺激有助于解释 NLGN3 在促进胶质瘤增殖和生长中的充分性，但它并不能解释为何这一被切除的突触黏附蛋白会成为胶质瘤进展的意外依赖因素。随后的实验揭示，NLGN3 上调胶质瘤细胞中与突触相关的基因表达，从而引发了一个可能性，即神经元与胶质瘤细胞之间可能会形成突触。

通过结合电子显微镜、电生理学和钙成像研究，已有研究明确证明，谷氨酸能突触在神经元与胶质瘤细胞之间形成，这一现象存在于儿童和成人高等级胶质瘤中。

NLGN3 在肿瘤微环境中促进了这些神经元 - 胶质瘤突触的形成，这表明调节突触整合是神经活动调节的 NLGN3 信号的关键作用。与健康大脑中形成的神经元 - OPC 突触类似，神经元 - 胶质瘤突触由钙通透性 AMPA 受体介导。通过全细胞膜片钳电生理学技术对胶质瘤细胞的研究表明，在特定肿瘤中，大约 5% 到 10% 的胶质瘤细胞展示了谷氨酸能、AMPA 受体介导的突触。单细胞转录组学研究则表明，这一突触整合的胶质瘤细胞亚群与儿童高等级胶质瘤中最类似少突胶质前体细胞（OPCs）的恶性细胞相对应，并且与成人胶质母细胞瘤中最类似 OPCs 或神经前体细胞（NPCs）的恶性细胞相对应。神经元活动调节的 BDNF 分泌增强了这些胶质瘤细胞中谷氨酸能电流的强度，这一发现重现了健康突触中的适应性可塑性，并强调了神经元 - 胶质瘤相互作用如何通过活动调节机制得到增强。

另一类肿瘤细胞亚群，代表了某些患者来源的胶质瘤模型中的大多数细胞，则表现出钾诱导的去极化电流，这一反应与神经元活动相关。随着神经元动作电位的增加，细胞外钾离子浓度上升，这些胶质瘤的钾诱导电流随着场电位的变化而增大 —— 神经元活动越强，这些胶质瘤电流的幅度和持续时间就越长。此外，胶质瘤细胞通过间隙连接相互连接，在成人和儿童胶质瘤中均有发现。胶质瘤细胞的间隙连接耦合能够放大钾诱导电流，并促进神经元活动诱发的钙离子瞬变的同步传播，这种传播通过神经元 - 胶质瘤细胞网络进行。部分通过间隙连接耦合的胶质瘤细胞还接收来自神经元的突触输入，因此，这种恶性胶质瘤 - 胶质瘤网络在突触和电生理层面都与大脑的活动紧密整合（见图 1）。

恶性回路如何在疾病进程中发展和演变，仍有待进一步阐明。星形胶质细胞通过分泌突触生成因子，在神经回路的发育过程中起到促进作用，但星形胶质细胞在肿瘤微环境中的作用，或星形胶质样胶质瘤细胞在神经元 - 胶质瘤突触建立中的作用（如下文讨论），仍需要进一步研究。早期研究结果表明，活动调节信号，包括 NLGN3 和 BDNF，促进恶性突触的形成和 / 或维持，这预示着神经元 - 胶质瘤突触连接可能随着时间的推移而增加。相应地，单细胞转录组学分析显示，在成人胶质母细胞瘤患者的原发性和复发性活检样本中，肿瘤复发时，突触基因的表达水平有所增加。在成人胶质母细胞瘤中，神经元 - 胶质瘤突触促进了肿瘤侵袭边缘的胶质瘤入侵，这一过程依赖于钙信号传导，这与上述正常脑发育中新皮层神经母细胞迁移过程中的瞬时突触输入作用相似。这些通过突触连接的侵袭性胶质母细胞瘤细胞随着时间的推移转变为间隙连接耦合的互联肿瘤细胞。尽管活动调节的旁分泌因子在促进入侵中的具体作用仍需进一步确定，但这种活动调节的入侵机制有助于解释胶质瘤侵袭和进展中出现的回路特异性以及某些特定领域的侵袭模式，这些模式在患者中被观察到。

胶质瘤的突触和电生理整合在前临床模型中的肿瘤进展中起着核心作用；阻断胶质瘤 AMPA 受体或间隙连接会阻碍胶质瘤的生长，而增加 AMPA 受体信号则加速胶质瘤的进展。考虑到上述讨论中膜电压变化在脑发育中的作用，以及胶质瘤细胞表现出至少两种活动诱导的膜去极化机制，研究人员提出假设，即膜去极化本身可能驱动胶质瘤的增殖。为验证这一假设，研究人员采用了体内光遗传学策略，在异种移植的患者来源胶质瘤细胞中表达通道视紫红质 2（ChR2）。这一策略与正常神经发育中同步的膜去极化波的作用相似，体内光遗传学去极化胶质瘤异种移植肿瘤显著增强了胶质瘤的增殖，这一过程通过电压敏感机制进行，具体机制仍待进一步明确。强调这些去极化波及随之而来的钙瞬变的重要性，研究发现，在儿童和成人高等级胶质瘤中均能识别出表现出自主的、振荡性的钙瞬变的肿瘤细胞，这些细胞作为 “中心” 细胞，通过间隙连接的肿瘤细胞网络驱动自主的去极化波和钙瞬变。这些肿瘤细胞类似于发育中的大脑中的 “起搏神经元”，通过表达钙激活钾通道 KCa3.1 来实现自主的、振荡性的钙瞬变，该通道在窦房结心脏细胞中也具有类似功能。这些表现出周期性去极化的胶质瘤细胞与肿瘤网络广泛连接，因此充当去极化电流的 “中心”，对胶质瘤的生长产生重要的功能性后果。进一步强调膜电压依赖性机制在脑癌中的作用，在果蝇脑肿瘤模型中，电压门控钠通道的表达调控肿瘤生长，正如它调节果蝇神经母细胞发育一样。这些正常和恶性神经元与胶质细胞相互作用的机制性相似性，突显了神经发育和神经可塑性机制在恶性胶质瘤中的被颠覆程度，并强调了理解脑癌神经科学的重要性。鉴于中枢神经系统中存在许多不同类型的神经元，关于不同神经元类型与脑癌细胞之间相互作用的研究仍有很多未知之处，这些相互作用可能揭示中枢神经系统中癌症生长和侵袭的模式，并为阐明重要的治疗靶点提供线索。

突触病理生理学不仅限于原发性脑癌。在乳腺癌向大脑转移（B2BMs）的背景下，肿瘤细胞能够借用神经元程序，促进在大脑中的转移性生长。近期对人类乳腺癌原发样本和脑转移样本的免疫组织化学分析发现，谷氨酸能 NMDA 受体的表达显著增加，而该受体参与兴奋性突触传递。进一步的电子显微镜分析显示，这些表达 NMDA 受体的 B2BM 细胞定位于谷氨酸能突触，并在谷氨酸能末梢形成伪三分突触，其中神经元 - 神经元突触释放的谷氨酸可以刺激突触周围的乳腺癌细胞。通过 RNA 干扰降低这些 NMDA 受体的表达后，在免疫缺陷小鼠模型中进行心脏注射人类 B2BM 细胞，发现脑部的定植和生长显著减少。综上所述，这些结果展示了一种机制，表明癌细胞可以表达神经元的机制，以增强它们在大脑中的转移生长潜力。

就像神经活动驱动胶质瘤的发生、发展和进展一样，胶质瘤细胞也会增加神经元的兴奋性，从而增强神经活动。胶质瘤长期以来与癫痫相关，Sontheimer 小组的开创性研究表明，胶质瘤直接增加了神经元的兴奋性。这一过程通过多种机制实现，其中包括：成人胶质母细胞瘤细胞通过谷氨酸 - 半胱氨酸交换系统 Xc 非突触性分泌谷氨酸；胶质瘤微环境中抑制性神经元的丧失；神经元对 GABA（γ- 氨基丁酸）的反应变化；胶质瘤分泌突触生成因子，如糖蛋白 - 3 和血小板生成素 - 1（TSP-1） 。

突触生成因子分泌是正常星形胶质细胞的重要功能，而星形胶质细胞样的胶质瘤亚型被认为是负责驱动胶质瘤相关癫痫的突触生成因子分泌。有趣的是，同一癌基因（PIK3CA）中的不同点突变通过差异化的糖蛋白 - 3 分泌，在成人 IDH 野生型胶质母细胞瘤模型中影响胶质瘤细胞引发过度兴奋性的程度，这表明胶质瘤的分子特征可能解释了神经元 - 胶质瘤相互作用机制的异质性及其稳健性。在一个免疫功能正常的小鼠模型的成人胶质母细胞瘤中，研究者观察到癫痫发作前就发生了小胶质细胞的早期浸润，且随着肿瘤相关癫痫的加重，小胶质细胞增生也相应增加，这表明肿瘤相关的小胶质细胞可能在重塑皮层网络兴奋性方面发挥作用。

在小鼠中首次描述的胶质瘤浸润皮层的过度兴奋性，现在已经通过在清醒的成人胶质母细胞瘤患者中使用术中电皮层图（electrocorticography）得到证实，包括在这些患者执行认知任务时。作为脑电活动振荡的一个测量指标，使用磁脑电图（MEG）在胶质瘤患者中的宽带功率测量表明，肿瘤周围及全脑宽带功率与无进展生存期（PFS）呈负相关。胶质瘤引起的神经元过度兴奋性被认为有助于胶质瘤相关癫痫的发生，并增强神经元活动对肿瘤促进作用的效应。这些前馈的双向神经元 - 癌症相互作用代表了一种在多种类型癌症中都能找到的原则 。

胶质瘤来源的突触发生因子不仅影响神经元的兴奋性，还可以促进神经回路的功能重塑。术中电生理学研究表明，患有 IDH 野生型胶质母细胞瘤的成人，如果肿瘤侵入了左半球与语言相关的皮层区域，往往会表现出语言回路的重塑，使得命名任务不仅需要通常涉及的皮层区域，还需要整个胶质瘤浸润的皮层。胶质瘤细胞分泌的突触发生因子 TSP-1 被确定为调控这种正常功能回路重塑的关键机制，它还增加了胶质瘤细胞对神经元的反应性。突触发生因子分泌不仅影响神经元 - 神经元之间的突触连接，还可能影响神经元 - 胶质瘤的突触连接。因此，强调了神经元–胶质瘤相互作用的功能重要性，正常大脑与成人胶质母细胞瘤之间的功能连接程度在诊断时直接影响语言任务的表现，并且是患者生存期的重要预测因素。对于那些表现出高度功能连接的胶质母细胞瘤患者，其总体生存期显著较短。因此，胶质瘤不仅对认知领域（如语言功能）下的神经回路进行功能性重塑，而且有能力劫持这些回路。

外周神经系统（PNS），包括运动、感觉和自主神经成分，负责支配全身的器官和组织，释放神经递质和营养信号，以维持组织的稳态。其中，自主神经外周系统（自主 PNS）调节交感（肾上腺能）和副交感（胆碱能）自主反应，产生重要的肌肉收缩和腺体分泌，以确保内脏器官的正常功能。胃肠系统的功能由肠神经系统（ENS）密切调控，ENS 不仅对胃肠道进行广泛的自主神经支配，还包括位于肌间和黏膜下神经丛中的 5 亿个肠神经元。外周神经在多个器官系统和组织类型的干细胞微环境中扮演着关键角色。例如，Knox 及其同事的基础研究表明，副交感神经支配在腺体器官发育和再生中至关重要，特别是在唾液腺器官发生过程中，副交感神经在管状网络和腔道的形成中发挥重要作用。正如外周神经系统调节组织的发育、稳态和再生一样，近年来的研究也显示，外周神经的支配在多种癌症的进展中起着至关重要的作用，包括前列腺癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌，这些将在下文中详细讨论。外周神经与肿瘤的交互在癌症的发生和进展中起着重要调节作用，这与上述讨论的中枢神经系统癌症的原理有着高度的相似性 。

前列腺是一个高度神经支配的器官，副交感神经和交感神经都在调节前列腺的正常生长、稳态和功能中发挥重要作用。早期的研究通过外科切除前列腺神经发现，去神经化会导致明显的前列腺萎缩。相反，使用交感神经激动剂则会引起前列腺增生。这些自主神经在调节前列腺稳态和生长中的作用提示，神经成分可能在前列腺癌的发生发展中也有类似的作用。与此一致，前列腺腺癌的组织病理学分析发现了一种现象，即神经周围侵犯，肿瘤细胞侵入并沿着神经生长。回顾性研究分析了前列腺癌患者的临床和病理特征，发现神经周围侵犯的增加和侵犯神经的直径增大与不良预后密切相关。早期的体外实验使用背根神经节与人前列腺癌细胞共培养系统，显示神经元能够促进前列腺癌细胞增殖，这为神经对癌细胞的生长促进作用提供了初步证据。Frenette 及其团队的一项开创性研究为前列腺癌与神经系统之间的调控关系提供了直接证据。该研究表明，通过化学或手术切除小鼠前列腺的交感神经，可以阻止患者来源的原位前列腺癌异种移植瘤的生长。此外，β2 - 和 β3 - 肾上腺素受体的遗传敲除显著减少了患者来源的前列腺癌异种移植瘤的生长，并抑制了肿瘤细胞向淋巴结和远端器官的转移。而副交感神经对前列腺癌的进展也有影响。研究发现，乙酰胆碱受体 1（Chrm1）信号通路在肿瘤基质中的作用，促进了原位异种移植的前列腺癌细胞的转移和扩散。综合来看，这些研究结果揭示了前列腺癌与神经系统之间复杂而关键的关系。

后续研究表明，神经系统的其他细胞和分子成分在前列腺癌的生长和进展中也发挥着重要作用。β2 - 肾上腺素受体信号通路在原位异种移植和 MYC 驱动的遗传小鼠前列腺癌模型中促进了血管生成。在这些模型中，肿瘤基质内内皮细胞上的 β2 - 肾上腺素受体的表达降低了氧化磷酸化过程，从而增强了促进肿瘤的血管生成。令人意外的是，近期在 MYC 驱动的前列腺癌遗传小鼠模型中的研究表明，双皮层蛋白（doublecortin）阳性的神经前体细胞（NPCs）从大脑迁移至前列腺癌微环境，并生成新的肾上腺素能神经元，这些新生成的神经元进一步促进了前列腺癌的发生和进展。

与前列腺和其他腺体器官类似，胃肠道干细胞微环境也受到广泛的神经支配，且自主神经系统信号在肝脏和肠道的干细胞和前体细胞的调控中起着至关重要的作用。肠道中的肠神经系统（ENS）与中枢神经系统（CNS）协调工作，调节胃肠道的发育、稳态和功能，维持细致的生化和免疫平衡。这一点尤为突出，因为胃的去神经化会导致一些关键功能发生深刻变化，例如酸分泌和胃黏膜细胞增殖。在胃肠道癌症中，神经系统对胃肠道的调控变得尤为重要，其中局部神经会影响胃肠肿瘤的发生与生长。

研究表明，在结肠腺癌的人类和小鼠模型中，神经生长有所增强，并且神经密度与人类患者的整体生存期之间存在相关性。在由致癌物暴露诱导的胃癌大鼠模型中，胃切除术（迷走神经切断术）显著减少了胃肿瘤的数量和大小。一项开创性工作揭示了在自发性胃癌的遗传小鼠模型中，肿瘤促生长的神经支配的驱动机制。研究表明，在胃癌的前癌变阶段进行外科或药物性胆碱能去神经化，明确显示胆碱能神经支配在胃肿瘤的发生和进展中起着至关重要的作用。通过对迷走神经切除的小鼠遗传胃癌模型进行的差异基因表达分析显示，Wnt 和 Notch 信号通路的活性在迷走神经切除后显著降低。相应地，胆碱能神经信号通过 M3 型 muscarinic 乙酰胆碱受体（Chrm3）作用于胃肠道癌症干细胞，增强下游 Wnt 信号通路的活性，从而促进肿瘤的发生。胃黏膜中的胃肠上皮丛细胞亚型是肿瘤促生长的乙酰胆碱的初始来源。这些丛细胞通过产生乙酰胆碱促进胃癌干细胞中的神经生长因子（NGF）的产生，从而推动轴突生成和进一步的胆碱能神经生长，导致肿瘤微环境中神经释放更多乙酰胆碱。乙酰胆碱通过 YAP 依赖性调控 Wnt 信号通路促进 LGR5 + 胃肠干细胞的增殖，并进一步增加胃癌小鼠模型中 NGF 的分泌 。值得注意的是，NGF 表达的增加以及随之而来的胃癌干细胞微环境中乙酰胆碱的增加足以诱发肿瘤，而 NGF-Trk 信号通路的拮抗作用则具有显著的治疗效果。这些开创性研究阐明了外周神经系统（PNS）在塑造癌症干细胞微环境中扮演的直接角色，通过神经 - 癌症相互作用的前馈回路推动肿瘤进展，且代表了神经与癌细胞之间双向信号传递关系的明确示例，如同在胶质瘤中所讨论的那样 ，其中神经信号通过作用于癌细胞来促进肿瘤进展，而癌细胞通过重塑神经系统进一步增强来自神经的促肿瘤信号 。

在胃肠道的最上部，口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinomas）被感觉神经密集地支配。口腔鳞状细胞癌细胞分泌神经生长因子（NGF），以促进肿瘤微环境中的神经化过程，而感觉神经则分泌神经肽降钙素基因相关肽（CGRP）来促进癌症的生长。感觉神经分泌的 CGRP 通过影响癌细胞代谢来发挥其促生长效应，在如口腔等低糖环境中诱导细胞保护性自噬。在临床前模型中，CGRP 阻断药物 —— 偏头痛药物瑞美吉潘（rimegepant）能够减少癌细胞自噬，并增强营养饥饿疗法（如抗血管生成药物）的治疗效果。

胰腺是一个密集神经支配的器官，既由交感神经又由副交感神经支配，紧密与神经系统协调，以适应生理变化下的外分泌和内分泌分泌功能。胰腺癌常常伴有疼痛症状，提示胰腺癌与神经系统之间存在密切联系。早期对人类胰腺癌样本的组织学分析揭示，胰腺导管腺癌（PDAC）中存在显著的神经周围侵袭。初步的相关性研究也强调了神经生长因子（NGF）的表达与这种神经周围侵袭之间的关联，且 NGF 的表达与胰腺癌的进展和预后密切相关。最近的研究揭示了在癌症中，促进神经系统与胰腺之间恶性互作的关键生物学机制。

胰腺炎，其特点是胰腺炎症的加剧，能够促进胰腺导管腺癌（PDAC）的发生和发展。胰腺癌的小鼠模型再现了在 PDAC 患者中观察到的神经可塑性变化，并已被用于识别在胰腺炎和肿瘤形成的早期阶段出现的许多重要的转录和神经解剖特征。例如，在 PDAC 的遗传小鼠模型中，观察到 TRPV1 和 TRPA1 通道的表达增加，这些通道传统上与神经源性炎症相关。在胰腺中，神经营养因子（如 NGF）和神经营养受体（如 TrkB）的表达也在这些早期致病阶段的 PDAC 形成过程中显著增加。在 PDAC 的遗传小鼠模型中，进一步研究表明，胰腺的癌前炎症，无论是通过反复注射胰高血糖素（cerulein）还是由 Kras 驱动的癌前炎症性肿瘤性疾病（PanIN）引发，都显著增加了中枢神经系统（CNS）胶质细胞的激活和神经损伤反应。引人注目的是，在这些胰腺炎小鼠模型中，通过辣椒素（capsaicin）诱导的感觉神经元去除，能够抑制 CNS 炎症并减少胰腺癌的发生和进展。这一发现揭示了感觉神经支配在胰腺癌中的作用，并展示了外周炎症信号如何通过传入神经从外周传递到 CNS。

研究明确表明，交感神经系统和副交感神经系统在胰腺癌中的作用 。交感神经系统产生的儿茶酚胺，可以通过局部神经或在应激反应中由肾上腺全身释放，已被证实与胰腺导管腺癌（PDAC）的生长相关，且这种关系在体内和体外均有所表现。此外，全身性应激与不同组织类型癌症患者的癌症进展相关，包括膀胱、肝脏、胰腺、胃、卵巢、肾脏、乳腺和肺部的癌症。在一个遗传小鼠模型中，通过长期约束诱导慢性应激，研究发现 β2 - 肾上腺素受体、神经浸润和肿瘤发生的水平均有所增强。最终，研究表明，儿茶酚胺能够直接促进 PDAC 细胞分泌神经生长因子（NGF），从而促进神经突起的生长、神经密度的增加，并加速肿瘤形成。

与肾上腺素能交感神经信号相对，胆碱能副交感神经信号则可以抑制胰腺肿瘤的发生。在遗传小鼠模型的 PDAC 中，副交感神经切除（迷走神经切除）显著增加了胰腺肿瘤发生的发生率，这一变化通过肿瘤基质中恶性 CD44 + 上皮细胞的扩增来实现。进一步的实验表明，在这些 PDAC 小鼠模型中，胆碱能信号激动剂能够抑制胰腺肿瘤的发生并延长小鼠生存期，主要通过 Chrm1 信号通路对 PDAC 细胞的抗增殖作用实现。胆碱能信号在 PDAC 中的作用，与其在胃癌和肠癌中的作用截然不同，强调了这样一个概念：虽然神经系统在调节癌症中始终发挥着重要作用，但特定类型的神经或神经递质在不同类型的癌症中可能具有不同的作用。

神经系统在乳腺发育和乳腺癌的发生中也发挥着关键作用。通过免疫组织化学染色（immunohistochemistry）和逆行跨神经病毒追踪（retrograde transneuronal viral tracing）等研究方法，已发现乳腺存在显著的肾上腺素能交感神经支配。这些研究揭示了乳腺源性脑源性神经营养因子（BDNF）与其受体 TrkB 在感觉神经元上的信号传递，对于建立女性乳腺的感觉神经支配是必需的。在男性中，雄激素抑制了这种 BDNF–TrkB 信号通路，从而展示了性别差异的机制，即神经系统在器官发育中的引导作用。这种乳腺组织与神经系统之间的相互作用在乳腺癌发生过程中依然存在，并对乳腺癌的进展起到了调节作用。对人类乳腺癌标本的分析表明，神经周围侵犯（perineural invasion）与疾病进展、转移及临床分期呈正相关。早期的体外研究表明，将人类乳腺癌细胞与大鼠神经元共培养，能够显著提高乳腺癌细胞的神经生长因子（NGF）产生，并促使相关神经神经突起生长。进一步的体内研究发现，乳腺肿瘤中存在交感神经支配，无论是在人类还是前临床小鼠模型中的自发性乳腺肿瘤中均有所体现。通过化学去除这些交感神经纤维，能够显著减小肿瘤负担。最近的研究采用逆行病毒载体基因技术，针对肿瘤和神经特异性局部自律神经进行操控，以更好地表征乳腺癌微环境的神经支配。在正位人类乳腺癌异种移植模型中，特定刺激局部交感神经纤维通过局部释放的去甲肾上腺素促进了原发性乳腺肿瘤的生长和远处转移。对这些乳腺癌模型中交感神经纤维的化学消融显示，免疫抑制机制得到了减少，包括免疫检查点信号（如 PD-1 和 PD-L1）的表达降低，以及肿瘤浸润性调节性 T 细胞（Treg）的数量减少。与局部交感神经不同，副交感神经纤维的刺激则减少了原发肿瘤的生长和远程转移，同时抑制了免疫检查点分子的表达。类似于副交感神经的作用，使用高剂量的辣椒素（capsaicin）破坏感觉神经元，能够促进乳腺癌转移并导致更加侵袭性基因表达表型的出现。综上所述，这些研究结果表明，交感神经促进乳腺癌的生长，而副交感神经和感觉神经机制则抑制乳腺癌的生长，这再次强调了不同类型的神经在特定肿瘤中的复杂调节作用，并突出了神经系统对肿瘤免疫微环境的调控。

神经系统在调控乳腺癌转移中也发挥着重要作用。通过限制性应激范式诱导慢性应激，显著增加了系统注射和正位小鼠乳腺癌模型中肿瘤向远处组织的定植和转移。阻断 β- 肾上腺素能受体能够有效抑制这种应激诱导的促转移效应，在正位乳腺癌模型中得到了验证。与此一致的是，在乳腺癌患者中使用药物 β- 阻滞剂与免疫细胞浸润增加以及转移相关生物标志物减少相关联。令人惊讶的是，研究发现巨噬细胞和髓系细胞在应激增强的转移扩散中发挥了重要作用。经过应激暴露的乳腺癌小鼠，使用 CSF-1 受体拮抗剂清除巨噬细胞和髓系细胞后，转移现象不再增强。

外周神经系统（PNS）与癌细胞之间的相互作用并不总是依赖于神经递质信号传导。基底细胞癌，传统上由 Hedgehog 信号通路驱动，能够源自不同类型的 Hedgehog 反应性上皮干细胞，尤其是触觉丘皮肤中的干细胞。机械感受神经是皮肤中 Hedgehog 配体的主要来源，而来自神经的 Hedgehog 配体在基底细胞癌模型中驱动致癌信号通路 。与此一致的是，皮肤去神经化显著抑制了小鼠模型中基底细胞癌的生长。

神经 - 免疫相互作用调节着这两个系统的功能，免疫细胞、肿瘤细胞与神经元或神经机制之间的交叉作用可以深刻影响癌症的进展 。其中的显著例子包括多种神经递质的免疫调节作用，它们能影响促肿瘤性炎症、抗肿瘤免疫或免疫治疗效果。例如，肾上腺能信号传导，来源于局部的交感神经或循环中的儿茶酚胺，可以对肿瘤免疫微环境产生广泛的影响。去甲肾上腺素信号，主要通过 β2 - 肾上腺素受体作用于免疫细胞，调控髓源性抑制性细胞的状态，免疫检查点分子（如 PD-1）的上调以及 T 细胞衰竭。肾上腺能信号还通过交感神经对血管的作用，限制免疫细胞在组织中的迁移。与交感神经来源的去甲肾上腺素作用类似，痛觉感受神经通过释放神经肽 CGRP 促进黑色素瘤肿瘤微环境中的 CD8+ T 细胞衰竭，从而通过损害抗肿瘤免疫促进黑色素瘤的进展 。

在某些情况下，神经机制也在不涉及神经结构或细胞的癌症病理生理中起着重要作用。例如，神经递质 GABA 似乎在多种癌症类型中具有重要作用：在非小细胞肺腺癌或结肠癌患者的原发性肿瘤样本中，GABA 水平随着肿瘤阶段的增加而升高，并且与患者的生存期呈负相关。结肠癌细胞通过 GABAB 受体的自分泌信号传导促进癌细胞的 Wnt 信号传导和增殖，同时降低结肠癌细胞对 CCL4 和 CCL5 趋化因子的表达和分泌，从而减少肿瘤内 T 细胞和树突状细胞的浸润。进一步表明，GABA 在抑制抗癌免疫中的作用，B 细胞衍生的 GABA 通过 GABAA 受体作用于 CD8+ T 细胞，抑制细胞毒性 T 细胞反应并促进肿瘤生长，在结肠腺癌的皮下小鼠模型中得到了证实。该 B 细胞衍生的 GABA 还促进了结肠腺癌肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制表型 。值得注意的是，通过 Gad67 基因敲除特异性删除 B 细胞的 GABA 合成，显著减少了该模型中结肠腺癌的生长，这表明神经递质在塑造肿瘤免疫微环境、影响肿瘤进展中起着重要作用。

血清素 — 以其在中枢神经系统中的作用而广为人知 — 在免疫调节中也发挥着重要作用。外周血清素被血小板摄取，影响炎症过程和细胞增殖。在胃癌和胰腺癌的正位异种移植小鼠模型中，血小板衍生的血清素通过转谷氨酰胺酶 2（TGM2）介导的组蛋白血清素化作用上调癌细胞表面 PD-L1 的表达，进而通过表观遗传机制调控免疫检查点分子表达，从而促进肿瘤生长。通过这种方式，外周血小板传递的血清素直接影响这些腺体肿瘤中 CD8+ T 细胞的浸润，进而影响癌症进展 。这一机制展示了神经科学、免疫学和表观遗传学交汇点的一个引人入胜的过程。

除了上述讨论的神经系统或神经机制通过影响局部肿瘤微环境中的免疫细胞进而影响癌症进展的例子外，神经系统还可以在全身水平上深刻影响免疫系统功能 。这种全身性效应，包括对白细胞迁移和功能的影响，可能会影响抗癌免疫或免疫治疗策略的效果。迷走神经在免疫调节中发挥着至关重要的作用，不仅将外周免疫挑战的信息传递给大脑，还通过传出性胆碱能通路来减轻炎症反应，例如限制实验性脂多糖（LPS）诱导的脓毒症中促炎细胞因子的释放。不同的大脑区域和神经亚型在生理性应激过程中协调全身免疫细胞的迁移，其中室旁下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元的活动及其随之而来的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的刺激负责将淋巴细胞和单核细胞从外周组织驱动进入骨髓。在健康状态下以及应激时，肾上腺能信号和交感神经对骨髓造血干细胞微环境的支配控制着造血干细胞向循环系统的迁移。肾上腺能信号同样对免疫细胞通过淋巴结的迁移有重要影响。肽能痛觉感受器神经直接支配淋巴结，调节白细胞基因表达，这一过程可能影响免疫功能。除了调节白细胞群体动态的广泛变化外，神经系统还可以编码并检索特定的免疫反应。岛叶皮层神经元群体在特定的免疫挑战中被激活，随后刺激这些特定的岛叶皮层神经元 —— 这些神经元投射到自主神经系统调节区域 —— 可以再现最初炎症反应中的免疫反应。通过这种方式，大脑能够通过存储的神经元表示来回溯特定的免疫反应。如何利用这些新识别的复杂机制，来调控中枢神经系统对免疫系统功能的控制，进而影响癌症进展或癌症免疫治疗，仍需进一步研究。这些机制可能在神经科学、免疫学与肿瘤学的交汇处，代表着重要的治疗机会 。

尽管癌症神经科学领域仍处于初期阶段，但开创性研究已明确展示了揭示神经系统与癌症相互作用的重要性。基于本文讨论的基础性发现，癌症神经科学的进展将受益于神经科学、发育生物学、免疫学和癌症生物学等多个领域的跨学科合作。由于癌症通过劫持并扭曲健康发育过程中发挥作用的机制，从神经系统与癌症相互作用中获得的见解，既有助于理解这些相互作用，也可能被发育与再生机制所启发。

靶向神经系统与癌症的相互作用有潜力成为肿瘤治疗的重要支柱，与传统治疗方法（如手术、放疗、化疗）以及近年来确立的免疫治疗并列。尽管仅仅靶向神经系统与癌症的相互作用可能不足以完全消除肿瘤，但这可能是当前难治性癌症（如高等级胶质瘤和胰腺癌）有效治疗方案的必要组成部分。

干预癌症生长、扩散和治疗耐药性的神经机制，可能会利用现有的神经学和精神病学中使用的药物，这些药物通过调节神经递质受体、离子通道及其他神经生理学靶点来发挥作用。重新开发现有药物，如针对神经元 - 胶质瘤相互作用的抗癫痫药物，可能为癌症管理提供强大的新工具。例如，帕莫胺（perampanel）靶向 AMPA 受体，在临床前模型和早期临床研究中显示出一定的前景。然而，必须谨慎使用，且在将一种看似安全的药物应用于癌症患者之前，需要充分的临床前证据。这是因为，虽然一些神经生理学药物可能具有抗癌效果，但也有可能相反，促使某些特定癌症的进展。阐明每种分子特征化恶性肿瘤的肿瘤及肿瘤微环境中的精确神经科学机制至关重要，这有助于选择有益药物并避免潜在有害药物。

从临床前研究中已经出现了多种潜在的治疗干预方法，这些方法可能在临床研究中被证明能够改善癌症治疗效果。阻断神经系统 - 癌症相互作用的策略，尤其是那些能够提高肿瘤生长和 / 或扩散速率的相互作用，可能不仅对自身有疗效，还可以与传统的针对癌细胞内在脆弱性的抗癌疗法互补。对于每一种肿瘤类型，了解神经系统 - 癌症相互作用是否促进肿瘤细胞的存活以及生长、侵袭 / 转移将非常重要。如果某些神经 - 癌症相互作用促进了治疗耐药性，那么将阻断这些神经 - 癌症相互作用的治疗与细胞毒疗法（如放疗和细胞毒化疗）结合使用，可能会产生强大的协同效应。阻断促进肿瘤生长的神经 - 癌症相互作用，可能特别与免疫疗法（如嵌合抗原受体 T 细胞疗法）产生协同效应。在这些疗法中，免疫系统对肿瘤细胞的杀伤速度必须超过癌细胞的增殖速度。此外，神经递质和其他经典与神经系统相关的信号分子直接影响免疫细胞功能的认识，突显了研究常用于管理癫痫、疼痛、睡眠、恶心、焦虑和抑郁的神经生理学药物对癌症免疫疗法影响的必要性。调节神经递质和神经肽对免疫细胞功能的影响，可能在克服免疫抑制性肿瘤微环境和开发有效免疫治疗策略方面具有重要价值。

癌症神经科学仍然有大量的工作需要完成，但这一研究方向极具潜力，有望改善多种恶性肿瘤的治疗结果。同时，这类研究也可能为我们提供新的见解，帮助理解神经系统如何调节正常器官和免疫系统的发育、稳态以及可塑性 / 再生，尤其是在癌症这一特殊视角下进行观察。未来，随着技术的不断进步，如单细胞测序、高分辨率成像以及基因编辑技术的发展，将有助于更深入地剖析神经系统与癌症相互作用的分子和细胞机制。大规模的临床研究也将为验证基于癌症神经科学的治疗策略提供坚实的数据支持，推动该领域从基础研究向临床应用的转化，为癌症患者带来新的希望 。

来源：医学顾事