摘要：自 1968 年首次报道以来，氮杂 Paterno-Buchi 反应（亚胺与烯烃的光介导 [2+2] 环加成反应以形成氮杂环丁烷）一直备受合成化学界关注。然而，该反应的发展长期受限于激发态亚胺的 E/Z 异构化，这通常将亚胺的范围限制在环状变体。此外，早期氮杂
期刊名： JACS
DOI ： 10.1021/jacs.5c04692
自 1968 年首次报道以来，氮杂 Paterno-Buchi 反应（亚胺与烯烃的光介导 [2+2] 环加成反应以形成氮杂环丁烷）一直备受合成化学界关注。然而，该反应的发展长期受限于激发态亚胺的 E/Z 异构化，这通常将亚胺的范围限制在环状变体。此外，早期氮杂 Paterno-Buchi 反应的例子需要通过紫外光直接激发亚胺，要求亚胺含有能在紫外区域吸收的发色团。
近年来，氮杂环丁烷作为生物电子等排体和富含 sp³ 的杂环在药物化合物中的应用日益受到关注，这促使人们需要更通用和模块化的方法来获取具有不同取代模式的氮杂环丁烷。受氮杂环丁烷作为治疗先导结构的潜在影响启发，作者团队和其他研究者致力于发现新的氮杂 Paterno-Buchi 反应，以克服该反应对紫外光照射和环状亚胺底物的限制。这些进展已将该转化确立为极具价值的合成工具，并表明进一步开发克服现有挑战的新氮杂 Paterno-Buchi 反应将对获取独特的氮杂环丁烷骨架产生重大影响。
尽管氮杂 Paterno-Buchi 反应领域最近取得了进展，但一个关键挑战仍然存在：成功使用无环亚胺和烯烃形成高度理想的单环氮杂环丁烷。截至 2024 年，仅有六项研究报道了从无环亚胺形成氮杂环丁烷，依赖于多种方法，包括亚胺的直接激发、环状烯烃配合物的紫外光激发，以及紫外或可见光介导的能量转移至烯烃。 Sivaguru 及其同事开发的能量转移至烯烃的策略克服了激发亚胺官能团带来的限制。然而，这六项报告中只有两项允许无环亚胺和烯烃的分子间反应形成单环氮杂环丁烷产物，且单环氮杂环丁烷的范围仅限于四个例子。 2024 年， Schindler 和 Kulik 团队报道了无环肟与烯烃之间的可见光介导分子间氮杂 Paterno-Buchi 反应，生成单环氮杂环丁烷。这种以前难以实现的反应性通过活化肟和烯烃的组合得以促进，导致两种组分的前沿分子轨道能量匹配。重要的是，计算机理研究表明，两个因素对所需反应性影响极大：三线态烯烃的最高占据分子轨道（ HSOMO ）能量与基态肟的最低未占据分子轨道（ LUMO ）能量之间的微小差异，这使得氮杂环丁烷形成优于不希望的烯烃二聚化；以及肟 C=N 碳周围的低空间位阻，由高溶剂可及表面积（ SASA ）表明。对高肟碳 SASA 的依赖导致肟底物范围的限制：只有醛衍生的肟与该转化兼容，而酮衍生的肟不反应。这意味着仅能从无环肟底物获得 2 - 位单取代的氮杂环丁烷，而 2,2 - 二取代的氮杂环丁烷产物无法获得。
为了验证假设并确定合适的酮衍生亚胺试剂，作者合成了多种带有缺电子取代基的亚胺。其中包括亚磺酰亚胺、磷酰亚胺、 Boc 保护的亚胺和磺酰亚胺，并随后在可见光介导的氮杂 Paterno-Buchi 反应中与苯乙烯进行了评估。在测试的缺电子亚胺中，磺酰亚胺导致所需单环氮杂环丁烷产物以 55% 的产率形成。
随后的优化涉及光催化剂筛选，结果表明磺酰亚胺与苯乙烯的反应在具有较高三线态能量的光催化剂下表现更好。观察到催化剂三线态能量与产率之间的趋势：三线态能量低于 50 kcal ・ mol ⁻ ¹ 的催化剂无反应性，三线态能量为 53 kcal ・ mol ⁻ ¹ 的催化剂反应性差，这表明高三线态能量催化剂对该反应的重要性。反应产率与催化剂还原电位无关，与能量转移机理一致。在无光催化剂的情况下，反应仅形成痕量产物，证明了催化剂对该转化的重要性。基于最有前景的催化剂，进一步优化涉及研究苯乙烯当量、溶剂、浓度和脱气方法的影响，最终选择了 76% 产率的最佳条件。
在优化条件下，作者评估了该反应的底物范围。具有不同电子性质的苯乙烯，包括电中性苯乙烯、吸电子的对氟苯乙烯和对氯苯乙烯，以及给电子的对甲氧基苯乙烯，均表现相似，以 65-75% 的分离产率提供产物。芳基取代基的位置对产率有影响，间甲氧基苯乙烯和邻甲氧基苯乙烯的产率分别降低至 48% 和 53% 。二取代烯烃 α- 甲基苯乙烯和 β- 甲基苯乙烯也被耐受，分别以 35% 和 13% 的产率提供四取代氮杂环丁烷。此外，具有扩展 π 体系的烯烃乙烯基萘以 61% 的产率提供氮杂环丁烷。令人兴奋的是，杂芳基噻唑取代的烯烃也以 26% 的产率被耐受。鉴于杂芳基在制药行业中的重要性，该烯烃的成功表明该方法可用于形成包含杂芳基和氮杂环丁烷部分的高度理想的结构单元。环状烯烃 1H - 茚也与该转化兼容，产率为 29% ，较低的产率部分是由于分离次要非对映异构体的挑战。
环状和无环二烯均适用于该转化，但在两种情况下均观察到 [2+2] 和 [4+2] 环加成产物的混合物。对于环己二烯，氮杂环丁烷是主要产物，产率为 58% ，同时 [4+2] 环加成物的产率为 19% 。将磺酰亚胺和环己二烯在无光和无光催化剂的热条件下进行对照反应，发现没有产物形成，表明 [2+2] 和 [4+2] 环加成均通过光化学机理发生。无环 2,3 - 二甲基丁二烯以 22% 的产率提供产物，同时相应的 [4+2] 环加成物产率为 4% 。带有乙酯的亚胺也被耐受，其中电中性和给电子的对甲氧基芳基亚胺分别以 55% 和 18% 的产率生成产物。此外，给电子的邻甲基芳基亚胺产率降低至 28% ，而吸电子的对氟芳基取代基导致产率提高至 64% 。最后，将亚胺 N - 取代基切换为三氟甲基苯磺酰基，以 55% 的产率提供氮杂环丁烷。
为了证明该转化在药物行业中探索氮杂环丁烷骨架的潜在应用，作者寻求探索 [2+2] 环加成的可扩展性。使用 1.0 mmol 磺酰亚胺和标准反应设置（用两个 40W PR160 Kessil 灯以 100% 强度照射）进行放大反应的初步尝试，产率为 42% ，显著低于使用 0.25 mmol 磺酰亚胺时获得的 75% 产率。这种产率降低的主要原因之一是磺酰亚胺的转化率低，而在较小规模的反应中观察到磺酰亚胺完全消耗。为了解释这种差异性，作者研究了磺酰亚胺的初始转化速率对两个独立变量的依赖性：光源强度和光催化剂负载量。用两种不同强度的 450 nm 光照射表明， 4 W 功率下磺酰亚胺的转化速度比 2 W 快近 1.5 倍，这可能表明 [2+2] 环加成的初始速率依赖于光子通量。这与他们使用 Kessil 灯（输出约 1 W 功率）进行的初始放大努力中观察到的磺酰亚胺不完全转化一致。接下来，比较三种不同的光催化剂负载量（ 0.1% 、 0.5% 和 1 mol% ），发现 0.1% 和 1 mol% 负载量之间的反应速率差异可忽略不计， 0.5 mol% 时略有改善。虽然更高的光催化剂负载量表明光催化剂对入射光的吸收更好，但这种适度的改善可能归因于整个反应溶液中激发态催化剂与淬灭剂的比例更合适。然而，由于观察到较长反应时间后光催化剂轻微分解，作者选择在反应期间额外添加 0.5 mol% 催化剂。基于这些结果，作者选择了以下放大条件： 50.0 g 磺酰亚胺（ 127 mmol ）， 3.0 当量苯乙烯， 1 mol% Ir1 ・ PF ₆ （分两次添加）， 0.5 M 乙腈，和 29 W 450 nm 光。照射 117 小时后，实现了约 85-90% 的磺酰亚胺转化率。后处理和硅胶柱纯化后，获得 45.4 g 氮杂环丁烷，纯度为 93% ，产率为 72% ，与使用 0.25 mmol 磺酰亚胺时获得的 75% 产率相当。
为了获得游离 N-H 氮杂环丁烷，他们开发了还原 - 脱磺酰基序列，以提供形式上为 1,2 - 氨基醇的游离氮杂环丁烷产物。从 [2+2] 环加成获得的 N - 磺酰基氮杂环丁烷直接脱保护的初步努力失败，因为成功脱磺酰基的条件也导致氮杂环丁烷环通过 C-N 键断裂发生不希望的开环。作者假设 C-N 键断裂是有利的，因为 N - 磺酰基氮杂环丁烷的取代模式，其中氮杂环丁烷 2 - 位的芳基和酯基的存在将稳定在还原单电子脱磺酰基条件下可能形成的自由基。
无环亚胺的分子间氮杂 Paterno-Buchi 反应历来难以实现，因为亚胺激发态存在竞争性衰减途径。因此，这些转化的机理见解对于促进未来进展和克服现有限制至关重要。关于可见光介导的 [2+2] 环加成，苯乙烯等活化烯烃通过三线态能量转移反应的能力已有充分文献记载。因此，作者最初假设本文报道的磺酰亚胺转化通过三线态能量转移至烯烃发生，并首先通过进行 Stern-Volmer 淬灭研究来验证这一假设。获得的结果表明，苯乙烯对光催化剂 Ir1 ・ PF ₆ 的淬灭更有效，因为其淬灭常数大于磺酰亚胺。比较苯乙烯和光催化剂的氧化还原电位表明，与苯乙烯的单电子转移（ SET ）不受青睐，支持与苯乙烯的三线态能量转移途径。此外， Stern-Volmer 淬灭研究揭示了磺酰亚胺与 [Ir ] 之间的相互作用，引发了关于这种相互作用是否有利于氮杂环丁烷形成的问题。具体而言，作者考虑了 [Ir ] 与磺酰亚胺相互作用的两种潜在途径：三线态能量转移或 SET ，并利用密度泛函理论（ DFT ）来区分这些选项，计算结果如下。
接下来，作者专注于理解苯乙烯添加到磺酰亚胺形成氮杂环丁烷时观察到的区域化学背后的因素，这与之前从肟形成氮杂环丁烷时观察到的相反。他们假设 N - 取代基的电子性质从给电子（肟）变为吸电子（磺酰亚胺），将 [2+2] 环加成的初始成键事件的有利性从 C-C 键切换为 C-N 键。为了支持这一假设，他们研究了三线态苯乙烯与基态亚胺当量之间的 C-C 和 C-N 键形成事件。肟的 C-C 键形成过渡态势垒低于 C-N 键形成，表明 C-C 键更容易形成。相反，对于磺酰亚胺，观察到相反的情况，其中 C-C 键形成的势垒高于 C-N 键形成。
完整机理可能如下：三线态光催化剂将苯乙烯敏化至其三线态激发态，然后可与基态磺酰亚胺反应，通过 C-N 键形成过渡态形成中间体。从该中间体在最小能量交叉点的系间窜越和自由基组合产生氮杂环丁烷。作者考虑了通过 C-C 键形成发生的替代过渡态，这些过渡态导致相同的产物；然而，相应的能量势垒显著高于 C-N 键形成过渡态。能量势垒的差异归因于每个 proposed 过渡态稳定自由基的各种能力。过渡态的自旋密度表明自由基如何各自离域到苯基中，而在其他过渡态中只有一个自由基可以离域，或者没有。
总之，作者报道了一种可见光介导的分子间氮杂 Paterno-Buchi 反应，使用无环磺酰亚胺和活化烯烃来获取目前用先前报道的方法无法获得的 2,2 - 二取代单环氮杂环丁烷。值得注意的是，这些 N - 磺酰基保护的氮杂环丁烷可以以高产率在多克级规模上获得，此外还可以通过两步还原 - 脱磺酰基序列容易地脱保护以揭示游离氮杂环丁烷。计算和实验机理研究的结合揭示了亚胺上吸电子 N - 取代基的影响，其稳定了通过三线态能量转移过程初始 C-N 键形成时形成的 1,4 - 双自由基中间体。
来源：博学的火车n0Rjo2