摘要：抗体偶联药物（ADC）通过靶向癌细胞表达的特定蛋白，将疗法精准递送至肿瘤。而在一项发表于Nature Cancer的研究中，得克萨斯大学的研究团队受微生物启发，开发出一种抗体-毒素偶联物（antibody–toxin conjugate, ATC）。该疗法突破

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2025年03月09日 20:02上海

新型抗体-毒素偶联物来了

抗体偶联药物（ADC）通过靶向癌细胞表达的特定蛋白，将疗法精准递送至肿瘤。而在一项发表于Nature Cancer的研究中，得克萨斯大学的研究团队受微生物启发，开发出一种抗体-毒素偶联物（antibody–toxin conjugate, ATC）。该疗法突破传统ADC直接杀伤肿瘤的策略，双管齐下激活全身性抗肿瘤免疫：一方面通过抗CD47抗体阻断肿瘤细胞的免疫逃逸信号，促使巨噬细胞吞噬肿瘤；另一方面借助李斯特菌毒素LLO在吞噬溶酶体膜形成孔道，促进肿瘤抗原逃逸至胞质，激活抗原交叉呈递和天然免疫传感器。

▲ATC攻击癌细胞的3D渲染图（图片来源：得克萨斯大学安德森癌症中心）

临床前研究显示，该疗法在乳腺癌和黑色素瘤模型中显著抑制了原发灶和转移灶生长，延长生存期。研究团队指出，这种免疫导向型ATC可拓展至其他肿瘤靶点，其与放疗的协同效应为临床转化提供了新思路。该成果为开发兼具靶向精度与免疫记忆效应的抗癌疗法开辟了新方向。

论文标题：

An antibody–toxin conjugate targeting CD47 linked to the bacterial toxin listeriolysin O for cancer immunotherapy

DOI: 10.1038/s43018-025-00919-0

PROTAC清除衰老细胞，减缓脂肪肝

衰老细胞在很多与年龄相关的疾病中积累，并在MASLD等肝病的发生和进展中起着重要作用。在一项发表于Nature Aging的论文中，美国得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心与杜兰大学的科学家合作通过动物实验证明，靶向降解BCL-xL和BCL-2的蛋白降解靶向嵌合体（简称PROTAC）分子753b能有效去除衰老小鼠肝脏中的衰老细胞，有效减缓脂肪肝进展，甚至能够减少肝癌的发生，即使这些小鼠已经发展到严重的脂肪肝和肝纤维化。这项研究为靶向清除衰老细胞提供了新的策略，有可能为多种肝病和年龄相关性疾病提供新疗法。

论文标题：

A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice

DOI: 10.1038/s43587-025-00811-7

《自然》揭示低副作用的长效镇痛分子

最近，华盛顿大学医学院和斯坦福大学的研究团队合作开发了一种新型镇痛分子VIP36。它能通过靶向1型大麻素受体（CB1）来缓解慢性疼痛，同时避免了传统阿片类药物和大麻素类药物的成瘾性和中枢神经副作用。

根据发表在Nature上的论文，VIP36是一种带正电荷的CB1激动剂，可以结合CB1受体中的一个隐秘口袋结构，不会穿过血脑屏障进入大脑。在小鼠模型中，VIP36不仅表现出较强的镇痛效果，并且中枢神经副作用显著降低，长期使用也不会产生明显耐受性。这一发现为慢性疼痛治疗提供了潜在的非成瘾性药物分子，具有重要的临床意义和应用前景。

论文标题：

A cryptic pocket in CB1 drives peripheral and functional selectivity

DOI: 10.1038/s41586-025-08618-7

阿司匹林阻止癌症转移的机制揭晓

此前已有研究发现阿司匹林在癌症治疗中的作用，例如可以帮助高危人群预防结直肠癌发生、降低肝癌风险。本周，Nature杂志的一篇重磅论文进一步揭示了阿司匹林在预防癌转移中的神奇作用。

来自剑桥大学的研究团队发现，血小板分泌的血栓素A2（TXA2）能与T细胞表面受体结合，激活下游信号通路，促进对T细胞的免疫抑制效果。而阿司匹林能够降低TXA2分子的水平，从而重新激活T细胞的肿瘤击杀活性，清除血液中的转移性癌细胞。研究提示，阿司匹林可以成为一种廉价且有效的癌症辅助治疗策略，通过激活自身免疫来防止癌症患者的癌转移。

论文标题：

Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2 suppression of T cell immunity

DOI: 10.1038/s41586-025-08626-7

更多阅读：《自然》重磅发现：阿司匹林还能阻止癌症转移！作用机制找到了

细菌肿瘤疗法的原理揭晓

细菌免疫治疗因其独特的肿瘤靶向性和免疫调节潜力，成为癌症治疗的新兴策略。但如何让细菌在逃避先天免疫系统攻击的同时，只在肿瘤内激发抗肿瘤免疫，成为细菌疗法的重要挑战。

在本周的Cell论文中，中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员团队联合中国科学院上海营养与健康研究所肖意传研究员团队解开了这一难题背后的机制：细菌利用肿瘤内免疫细胞白介素-10受体（IL-10R）表达高，而正常组织内的免疫细胞表达低的差异，巧妙地实现了“既靶向实体肿瘤，又躲避先天免疫系统，还杀伤癌细胞”的三重目标。这一发现不仅阐明了细菌免疫治疗的底层逻辑，也为新一代合成细菌疗法的理性设计提供了重要指导。

论文标题：

Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization

DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.002

更多阅读：《细胞》：用细菌治疗癌症，关键难题解开了！中国科学院团队揭示细菌肿瘤疗法原理

两项研究清除AD大脑的毒性蛋白

本周，两篇论文分别从神经递质与免疫系统方向揭示了大脑毒性蛋白的积累和清除过程。其中一项Neuron研究发现，抑制KCTD20基因能够显著减轻谷氨酸诱导的tau病理特征和神经元死亡。而注射KCTD20的反义寡核苷酸（ASO），能够显著减少小鼠大脑中的寡聚化tau蛋白并改善神经元的存活率。这项研究表明，KCTD20可以作为一种潜在的痴呆症治疗靶点，通过降低毒性蛋白的伤害来为神经元提供保护。

论文标题：

KCTD20 suppression mitigates excitotoxicity in tauopathy patient organoids

DOI: 10.1016/j.neuron.2025.02.001

在另一项发表于Nature Medicine的研究中，来自美国西北大学的研究者提出，可以通过增强大脑中的胶质细胞功能来促进对Aβ斑块的清除。这项研究揭示了AD大脑中与Aβ免疫治疗相关的独特小胶质细胞表型，为理解Aβ清除的机制提供了新的视角。

论文标题：

Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease

DOI: 10.1038/s41591-025-03574-1

更多阅读：阿尔茨海默病治疗迎两大突破！助力清除大脑毒性蛋白

维生素C联合抗生素，治疗持留菌感染

如今，抗生素的过度使用导致全球性的抗生素耐药性危机。在治疗压力下，一些细菌不仅通过基因突变产生耐药性，还可以“装死”进入休眠状态，形成持留菌（persister）。这些“假死”细菌逃避抗生素的杀伤，待药物停用后 “复活”，导致感染反复发作。乙醛酸循环帮助细菌在营养匮乏时存活，但乙醛酸影响耐药性的机制尚不清楚。

近日，复旦大学叶丹/熊跃课题组在Cell Metabolism期刊发表重要成果，首次揭示细菌的代谢产物乙醛酸不仅为细菌供能，还是一种新型表观遗传调控分子，通过抑制宿主表观酶TET2的活性，促进持留菌的形成、介导免疫逃逸。由于维生素C能增强TET2的催化活性，研究团队在小鼠实验中证实，补充维生素C并联合抗生素治疗，能够显著减少持留菌在小鼠各器官的定植和生存，提出了一种对抗持留菌的全新治疗策略。

论文标题：

Pathogen-derived glyoxylate inhibits Tet2 DNA dioxygenase to facilitate bacterial persister formation

DOI: 10.1016/j.cmet.2025.01.019

更多阅读：“装死”逃避抗生素，这些细菌的克星找到了！维生素C联合抗生素，带来抗菌新策略

从肠道菌群入手，治疗支气管扩张症

支气管扩张症是一种常见的呼吸系统慢性疾病，由肺部细菌慢性感染导致。同济大学附属上海市肺科医院/同济大学呼吸病研究所/复旦大学附属华东医院徐金富教授团队在一篇Science Translational Medicine论文中，揭示了支扩患者的特征性肠道细菌通过“肠-肺轴”加重肺部细菌慢性感染的机制。

研究发现，肠道细菌Eggerthella lenta来源的代谢物牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）通过降低中性粒细胞AMPK磷酸化水平，损害中性粒细胞吞噬功能，从而加重肺部细菌慢性感染。该发现揭示了E. lenta-TUDCA-AMPK磷酸化轴在支气管扩张症中的作用，为治疗支气管扩张提出了潜在的非抗生素干预新策略。

论文标题：

A gut Eggerthella lenta–derived metabolite impairs neutrophil function to aggravate bacterial lung infection

DOI: 10.1126/scitranslmed.adq4409

更多阅读：减轻肺部感染，从肠道菌群入手！徐金富团队揭示支气管扩张症的“肠-肺轴”机制

癌细胞“粘附性”预测乳腺癌转移

目前，尚无预后生物标记物可以识别能够导致转移的肿瘤细胞。加州大学圣地亚哥分校团队在Cell Reports发表研究，首次发现肿瘤细胞的物理特性——粘附强度可作为预测乳腺癌转移的预后标志物。

研究者利用自主设计的微流控芯片，能够定量检测肿瘤细胞的粘附力。研究表明，侵袭性肿瘤细胞呈现弱粘附表型，其转移潜能显著高于强粘附细胞。该技术对小鼠乳腺癌模型转移预测的AUC值达0.94，灵敏度85%，特异性100%。该发现对临床决策具有双重价值：既能通过粘附力分型识别具有高转移风险的癌症患者，指导精准治疗；又可作为现有肿瘤分级体系的补充指标。

论文标题：

Adhesion strength of tumor cells predicts metastatic disease in vivo

DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115359

来源：营养和医学