类器官周报|帕金森病神经退变与T细胞-中脑类器官共培养模型

摘要：2025年2月28日，德国研究团队在《NPJ Parkinson's Disease》发表研究，研究发现，免疫细胞在中枢神经系统的健康和疾病状态下都发挥着重要作用。在帕金森病患者中，血脑屏障完整性受损，外周免疫细胞（尤其是T细胞）能够侵入大脑，与疾病发生和恶化

研究进展|用于研究帕金森病中神经退行性病变的新型 T 细胞和中脑类器官共培养模型

研究进展|类器官药物分析发现甲氨蝶呤可治疗罕见的儿童癌症

研究进展|肠类器官的机械化学双稳态性促进其形态稳健发生

研究进展|基因编辑的人类胎盘类器官为了解 ACE2 的作用提供了新线索

研究进展|皮肤类器官移植促进冻伤组织的无疤痕修复

用于研究帕金森病中神经退行性病变的新型 T 细胞和中脑类器官共培养模型

2025年2月28日，德国研究团队在《NPJ Parkinson's Disease》发表研究，研究发现，免疫细胞在中枢神经系统的健康和疾病状态下都发挥着重要作用。在帕金森病患者中，血脑屏障完整性受损，外周免疫细胞（尤其是T细胞）能够侵入大脑，与疾病发生和恶化密切相关。然而，T细胞与大脑细胞的具体相互作用机制尚不清楚。

为攻克这一难题，研究团队开发了一种三维共培养模型，将人类中脑类器官（hMO）与外周血T细胞结合。研究人员首先从健康供体的成纤维细胞入手，将其转化为诱导多能干细胞（hiPSC），并诱导分化为hMO。这些类器官稳定表达中脑特异性标记物，为后续研究提供了可靠的细胞模型。

在优化共培养条件后，研究人员发现激活的T细胞能够侵入hMO组织，且高表达整合素LFA-1和VLA-4，其配体ICAM-1和VCAM-1存在于hMO中，可能在T细胞浸润中起关键作用。共培养后的hMO出现细胞死亡增加和神经元丢失，T细胞释放的细胞毒性蛋白和促炎细胞因子对神经元造成损伤。

此外，研究还发现hMO对T细胞的敏感性存在差异：60天的hMO比30天的更易被T细胞浸润，且与人类大脑皮层类器官（hCO）相比，hMO对T细胞浸润更敏感。这些结果表明，年龄和脑区特异性在帕金森病研究中至关重要。

总体而言，该研究构建的三维共培养模型为深入研究帕金森病中T细胞与大脑细胞的相互作用提供了有力工具，推动了疾病机制研究，并为未来治疗方法的开发提供了新方向。

类器官药物分析发现甲氨蝶呤可治疗罕见的儿童癌症

2025年2月28日，荷兰马克西玛公主儿科肿瘤学中心的Hans Clevers团队在《Science Advances》发表研究，开发了SCCOHT（一种罕见卵巢癌）肿瘤类器官模型，并通过药物筛选发现甲氨蝶呤对这种癌症有显著疗效。研究团队从三名患者的原发肿瘤及转移灶中建立了8种肿瘤类器官，成功率达88.8%。这些类器官在体外长期培养中保持了与原发肿瘤一致的细胞形态和病理特征，能够稳定传代超过15次。通过优化培养基成分，研究首次实现了SCCOHT的3D体外建模，保留了肿瘤内部的异质性。全基因组测序和RNA测序显示，类器官与患者原发肿瘤在遗传背景和转录组特征上高度一致，均携带SMARCA4基因的突变，支持SCCOHT是单基因驱动的疾病。

基于153种临床药物的筛选，研究发现甲氨蝶呤对SCCOHT类器官具有显著抑制活性，半数抑制浓度（IC50）低至35 nM，远优于传统化疗药物。甲氨蝶呤的疗效在3D和2D培养模型中均得到验证，且其抑制浓度远低于患者血浆峰值。长期培养实验表明，甲氨蝶呤可持续抑制肿瘤生长长达2周。RNA测序分析表明，甲氨蝶呤通过抑制嘌呤合成导致DNA损伤，激活TP53通路，进而诱导细胞周期阻滞和凋亡。代谢挽救实验证实，补充叶酸可逆转甲氨蝶呤的疗效，明确了其作用靶点为嘌呤代谢。

综上所述，该研究通过创新的类器官模型，首次验证了甲氨蝶呤对SCCOHT的高效抑制作用，并揭示了其分子机制，为临床治疗提供了直接依据。未来，基于类器官的药物筛选有望加速罕见癌症的个体化治疗策略开发。

肠类器官的机械化学双稳态性促进其形态稳健发生

2025年2月28日，瑞士弗里德里希·米歇尔研究所的研究团队在《Nature Physics》发表文章，揭示了细胞骨架张力的机械敏感反馈如何在类器官形态发生的最小模型中产生形貌双稳态。

在该模型中，管腔体积的变化通过直接和间接的机械敏感机制影响上皮细胞的形状。研究表明，膨胀和出芽隐窝两种形态均有可能出现，且取决于体积变化的历史。通过生物物理和药理学实验验证了关键建模假设，证明了双稳态的存在，并解释了实验观察结果，例如管腔收缩时间的重要性以及形态发生对机械扰动的鲁棒性。这表明，细胞张力与流体压力之间的反馈所引起的双稳态可能是发育系统中协调多细胞形状变化的通用机制。

基因编辑的人类胎盘类器官为了解 ACE2 的作用提供了新线索

2025年2月7日，Flinders健康和医学研究所等机构的研究团队在《Cell Death & Disease》发表研究，开发了基因编辑的人类胎盘类器官，揭示了ACE2在胎盘发育中的关键作用。

研究表明，胎盘血管紧张素转换酶2（ACE2）基因表达的改变可能是妊娠障碍的关键因素。然而，目前对ACE2遗传突变和分子途径如何影响妊娠健康的理解仍有不足。为此，研究人员利用基因编辑技术制造了ACE2敲除胎盘类器官和携带rs2074192突变的胎盘类器官，首次在人类胎盘中诱导单核苷酸多态性（SNP）基因编辑类器官。

通过分析这些类器官模型中ACE2的mRNA和蛋白表达、酶活性以及细胞和类器官的生长参数，研究人员发现ACE2对胎盘类器官的生长和发育至关重要。ACE2与ACE的比例失衡会导致类器官生长受损。此外，rs2074192 TT基因型会增加ACE2 mRNA和蛋白的表达，改变ACE2:ACE比例，进而影响滋养层干细胞（TSC）和类器官的生长及细胞存活。

研究结果表明，ACE2在胎盘发育中发挥重要作用，其酶活性和与ACE的比例对胎盘类器官的发育影响显著。研究人员希望这些发现能促进对ACE2在胎盘发育中作用的深入理解，并推动基因编辑技术在胎盘研究中的应用，为研究其他基因及其突变体在胎盘功能中的作用提供新工具。

皮肤类器官移植促进冻伤组织的无疤痕修复

近日，北京协和医院冷泠团队在《Protein & Cell》发表研究，通过小鼠冻伤模型，揭示了皮肤冻伤后关键细胞群体的动态变化，并利用人诱导多能干细胞（hiPSC）分化的皮肤类器官联合明胶水凝胶进行治疗，实现了无疤痕修复。

研究发现，皮肤冻伤后早期单核/巨噬细胞显著增加，中期表皮细胞增殖加速，后期成纤维细胞扩增导致胶原沉积紊乱，形成疤痕。基于此，研究者将hiPSC皮肤类器官植入冻伤创面，发现该策略通过三重机制实现无疤痕修复：早期显著降低炎症反应，中期促进表皮干细胞增殖加速再上皮化，后期通过调控整合素α5β1-FAK通路抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，同时激活ECM降解酶系统，促进胶原蛋白动态重构，避免病理性瘢痕形成。

该研究首次证明复合型皮肤类器官可模拟生理性修复过程，不仅为冻伤治疗提供了减少截瘫风险的新方案，还突破了传统干细胞疗法无法解决瘢痕再生的技术瓶颈，为创面修复领域实现功能性组织再生奠定了重要理论基础。

未来，研究需进一步探究类器官中特定细胞亚群对神经再生或色素沉着的调控作用，以及长期植入的安全性和免疫排斥风险。结合器官芯片技术模拟冻伤微环境，有望实现治疗方案的精准迭代，推动临床转化。