3rd SPCRIS丨俞洋教授：HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的个体化选择

摘要：内分泌治疗是HR+/HER2-早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案之一。近年来，这类患者的辅助治疗研究取得了诸多进展，如何精准评估患者复发风险，制定个体化治疗策略成为临床实践的重点和难点。在近期举行的第三届上海精准肿瘤研究创新论坛上，肿瘤瞭望特邀浙江省肿瘤医院俞洋

编者按：内分泌治疗是HR+/HER2-早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案之一。近年来，这类患者的辅助治疗研究取得了诸多进展，如何精准评估患者复发风险，制定个体化治疗策略成为临床实践的重点和难点。在近期举行的第三届上海精准肿瘤研究创新论坛上，肿瘤瞭望特邀浙江省肿瘤医院俞洋教授就HR+/HER2-早期乳腺癌患者的个体化辅助治疗进行精彩分享。

《肿瘤瞭望》：对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者，延长内分泌治疗可带来一定生存获益，但也会引起生活质量担忧。结合临床经验，您认为应如何平衡这类患者生存与生活质量？

俞洋教授：在HR+/HER2-早期乳腺癌的术后辅助治疗中，内分泌治疗已成为标准手段。既往研究表明，五年的内分泌治疗可能已足够，例如使用他莫昔芬五年可使乳腺癌患者在0~15年期间的复发风险降低33%。随着临床研究的不断深入，关于延长内分泌治疗的研究陆续公布。如，他莫昔芬延长能够治疗获益，包括aTTom和ATLAS等10年疗程的临床研究；同时转换治疗方案也能带来远期生存获益，如MA17研究先接受他莫昔芬治疗5年再接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗5年；此外，MA.17R研究显示芳香化酶抑制剂10年治疗可显著提高患者的无病生存率。

然而，在实际治疗中，并非所有患者都适合延长内分泌治疗。只有那些存在淋巴结转移、相对高危、远期风险较大的患者，延长治疗才更具意义。基于此，从临床角度出发，首先要精准筛选出适合延长内分泌治疗的人群，也就是必须延长治疗的高危人群。

与此同时，延长内分泌治疗会带来一些不良反应。在临床试验中，对于绝经前使用10年他莫昔芬的患者，可能出现子宫内膜增厚、阴道分泌物增加，除此之外其他不良反应相对较少，管理起来相对容易。而对于准备延长芳香化酶抑制剂治疗的高危患者，由于存在心脑血管以及骨质代谢影响，在治疗初期就需重视其毒副作用。具体而言，要针对可能出现的毒副反应进行相关检查。例如关注血脂变化，建议患者定期进行常规生化检查，一旦发现血脂异常或代谢紊乱，应尽早进行药物干预；同时对于骨密度的监测，不仅要检测骨密度数值，还要密切观察患者的临床表现。根据骨密度情况和临床表现，采取相应的对症治疗措施。

总之，在乳腺癌的治疗中，需要平衡疗效与安全性。在确保疗效确切的前提下，若安全性可防可控，应尽可能为患者延长治疗时间，以改善患者的预后。

《肿瘤瞭望》：面对高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者，如何根据患者特征（如淋巴结状态、Ki-67水平）个体化选择辅助治疗方案？

俞洋教授：通常在辅助治疗之前，需要对患者进行临床风险分层。回顾过往，依据既往的St.Gallen标准，低危患者的判定涵盖诸多因素，例如HER2阴性、ER阳性、无淋巴结转移、组织学分级为一级、Ki-67＜20%、肿块直径＜2cm、＞35岁等情况，满足这些条件即可归为低危类别。而以往对于高危患者的界定较为严苛，仅将腋窝淋巴结1-3枚阳性且ER和PR均为阴性或HER-2阳性，腋窝淋巴结阳性数量达到或超过4枚作为判定标准。

但随着临床研究的持续深入与拓展，如今对于高危患者的范畴已进一步扩充。具体而言，当出现淋巴结受累≥4枚（N2/3）、1~3枚（N1）同时伴有G3分级，或者肿瘤直径T>5cm等情形时，均可划分为高危患者群体。针对此类高危患者，CDK4/6抑制剂治疗应运而生，并且在美国、欧洲以及中国等地，均已获批用于早期辅助治疗强化的适应症，这无疑为更广泛需要接受辅助强化治疗的患者带来了新的希望。

从monarchE研究到NATALEE研究，随着一系列临床研究的不断涌现以及对危险因素认识的逐步深入，我们在这一领域持续探索与进步。尽管当下我们将monarchE研究标准作为高危判定的重要参考，但展望未来，我们有理由相信，将会有更为精准、完善的方法来界定高危患者群体。如此，真正需要治疗的患者能够精准获益，而那些原本被误判为高危实则无需使用相关药物的患者也能避免过度治疗，这也正是精准医疗的核心要义与终极目标。

《肿瘤瞭望》：对于伴有BRCA胚系突变的HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，PARP抑制剂能够带来哪些获益？

俞洋教授：随着对遗传性乳腺癌认知的逐步深化，临床中针对有必要进行检查患者的筛查普及度日益提升，这使得越来越多的BRCA基因突变患者得以被发现。对于HR+/HER2-且伴有高危因素同时存在BRCA基因突变的患者，如何为其制定更为适宜的治疗方案，成为了医学领域持续探索的重要课题。

回顾既往，OlympiA临床研究针对早期HR+、淋巴结≥4或新辅助化疗后未达pCR且CPS评分≥3分的患者，采用奥拉帕利治疗，结果显示其可带来显著的生存获益。随着monarchE研究、NATALEE研究相继涌现后，探索逐步深入：其一，在内分泌治疗过程中，阿贝西利等药物对BRCA基因突变患者是否有效，这是亟待明确的关键问题。其二，能否联合使用CDK4/6抑制剂？从monarchE研究的探索性分析来看，即便患者存在BRCA基因突变，阿贝西利联合内分泌治疗仍能为这部分患者带来生存获益。其三，鉴于阿贝西利存在获益情况，能否进一步联用PARP抑制剂？但目前在临床试验层面，针对这部分患者的临床研究较少，而CDK4/6抑制剂的联用是否会引发安全性问题，需要审慎考量。

在此背景下，NATALEE研究的入组人群策略为我们带来了新的启发。该研究其允许接受内分泌治疗约一年的患者入组；因此对于BRCA突变患者，或许可先给予一年的常规内分泌治疗联合PARP抑制剂，之后再换用瑞波西利治疗。这种治疗思路似乎更贴合临床实际与操作流程，有望为患者带来更优的治疗效果。当然，目前仍需开展更多此类临床研究以验证相关结果，这也促使我们更应着眼未来，持续深入探索，为这类患者寻求更为精准、有效的治疗策略。