万江波教授团队：双表达伴TP53突变和大包块的难治性B细胞淋巴瘤接受放疗桥接CAR-T细胞治疗后达完全缓解

摘要：非霍奇金B细胞淋巴瘤的临床表现和预后差异显著，对于有双表达或TP53突变的难治性B细胞淋巴瘤患者，常规化疗及免疫治疗方案往往难以取得理想的疗效。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法作为一种创新的生物治疗手段，为这类患者带来了新的希望。

非霍奇金B细胞淋巴瘤的临床表现和预后差异显著，对于有双表达或TP53突变的难治性B细胞淋巴瘤患者，常规化疗及免疫治疗方案往往难以取得理想的疗效。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法作为一种创新的生物治疗手段，为这类患者带来了新的希望。

本期特邀请上海交通大学附属新华医院的万江波教授，分享一例双表达伴TP53突变的难治性B细胞淋巴瘤患者的治疗经过，该患者在初诊时腹部有大包块，经历多种治疗方案进展后，接受了放疗桥接CAR-T细胞治疗，在CAR-T细胞回输后3个月内达到了完全缓解。值得注意的是，该患者在回输后一个月内出现了骨髓抑制和包括新冠病毒在内的多种病毒、细菌和真菌感染，最终通过抗感染治疗和干细胞回输恢复，对于CAR-T细胞治疗后血细胞减少和感染等并发症的处理有借鉴意义。

【基本情况】

患者，男，56岁

诊断经过：

患者于2023年9月因左侧腰腹部疼痛至外院就诊，PET/CT检查示腹膜后巨大软组织占位，范围约61×62×130mm，FDG代谢异常增高，SUVmax17.5。腹膜肿物穿刺病理和免疫组化结果符合非霍奇金B细胞淋巴瘤，CD30(-)、CD3(-)、CD5(-)、CD20(+)、CD79a(+)、BCL-2(+)、BCL-6(约60%+)、CD23(-)、MUM-1(-)、Ki-67(约50%+)、c-MYC(约30%+)、CD21(局部弱+)、CD10(+)、CyclinD1(-)、TdT(-)、CD138(-)、AE1/AE3(-)、ALK(D5F3)(-)；EBV原位杂交：EBER(-)。穿刺基因检测结果示：TET2基因p.C314*突变和TP53基因p.H179L突变。

骨髓活检结合免疫组化显示骨髓造血细胞增生减低。

【治疗经过】

外院一线治疗：

2023-10-11起行R-CHOP 2疗程后疾病进展（PD），2023-11-26起行ZR-CHOP1疗程后疾病仍处于进展状态。

2023-11-22全腹部CT增强结果示：左中上腹腹膜后巨大占位，较治疗前（2023-09-28）增大，累及左侧输尿管，患者腹痛明显，治疗疗效欠佳。

新华医院入院检查：

2023-12-13 超声检查显示左侧腹腔可见低回声区，范围约129mm×72mm。

2024-12-14 PET/CT显示对比2023-9-25基线PET/CT腹膜后（左肾门-左侧输尿管走行区）范围增大，98.2mm×81.6mm，5PS: 5, PD。

2023-12-4腹部肿物病理和免疫组化结果符合B细胞非霍奇金淋巴瘤，提示为高侵袭性B细胞淋巴瘤，伴二次打击的高级别B细胞淋巴瘤不能除外。CD20(+)、CD79a(+)、CD3(-)、CD5(-)、CD30(-)、Ki-67(热点区90%+)、AE1/AE3(-)、CyclinD1(-)、CD10(+)、BCL-2(+)、BCL-6(约90%+)、MUM-1(-)、CD21(FDC网+)、CD23(-)、c-MYC约(60%+)、TdT(-)。

二线治疗：

2023-12-16起行Pola+R-DHAP 2个疗程（2023-12-16，2024-1-9）。

2024-1-29超声检查显示腹部肿块有缩小（左上腹腔左肾下极内侧旁可见不均质回声区，范围约55mm×51mm）。

拟行自体造血干细胞移植，2024-1-31起予G-CSF动员造血干细胞，2024-2-4，2024-2-5采集造血干细胞。

2024-2-7 超声检查显示左上腹腔左肾下极内侧旁可见不均质回声区，范围约73mm×50mm。

2024-2-7起行Pola+R-DHAP 第3个疗程，后患者咳嗽，查痰NGS提示：冠状病毒阳性（+）予奈玛特韦片/利托那韦片抗病毒，甲苯磺酸奥马环素抗细菌感染，卡铂芬净抗真菌。

2024-3-1 PET/CT 显示腹膜后（左肾门-左侧输尿管走行区）巨大软组织肿块，88mm×41mm，5PS：5，疾病代谢进展（PMD）。与患者沟通后三线选择CAR-T治疗。

先前已进行了淋巴细胞采集（2024-1-8）。

清淋预处理：2024-3-6行瑞基奥仑赛注射液CAR-T细胞回输前FC方案清淋预处理，氟达拉滨25 mg/m22IV，连续3天。

2024-3-11 超声检查显示左上腹腔左肾下极内侧旁可见不均质回声区，范围约61mm×54mm

2024-3-11回输CAR-T细胞，口服乙酰半胱氨酸及苯海拉明预防细胞因子释放综合征（CRS）。

回输后患者出现骨髓抑制、粒细胞缺乏、发热、腹泻、电解质紊乱和1级CRS，予托珠单抗控制，积极抗感染、输血、细胞因子刺激细胞生成等。

2024-3-28患者出现氧饱和低，予高流量吸氧，病原体提示新冠感染，请呼吸内科会诊进行气管镜检查，NGS结果显示感染新冠病毒，人类疱疹病毒6B型，予奈玛特韦抗病毒，甲泼尼龙抗炎，同时予抗细菌，抗真菌，抗病毒，抗卡肺治疗。

患者持续骨髓抑制，2024-4-2血常规检测结果白细胞计数0.11×109/L，红细胞计数2.26×10129/L。2024-4-3、2024-4-8回输自体造血干细胞（每次CD34+0.85×106/kg）。2024-4-19复查胸部CT较前好转，体温及氧饱和度稳定。2024-4-22 血象好转，血常规检测结果白细胞计数5.56×109/L，红细胞计数2.98×1012/L，血红蛋白89g/L，血小板计数35×109/L。

图1：患者治疗经过

【CAR-T回输后疗效评估】

回输后3个月左右：

2024-05-24 PET/CT显示代谢完全缓解（CMR）

与前片(2024-3-1)PET/CT比较：原腹膜后高代谢巨大软组织肿块，较前明显缩小或消失，代谢下降，考虑治疗后明显好转，5PS评分3，CMR可能

回输后6个月左右：

2024-08-31 PET/CT显示CMR

图2：A 2024-3-1 PET/CT（CAR-T细胞回输前） B 2024-5-24 PET/CT（CAR-T细胞回输后）

图3：流式细胞术检测CAR-T细胞扩增结果

【专家点评】

万江波教授

该病例是一例难治、双表达合并TP53突变的B细胞淋巴瘤，且腹部有高代谢的大包块，一线治疗接受R-CHOP、ZR-CHOP方案疗效不佳，二线治疗接受Pola+R-DHAP 2个疗程后疾病部分缓解，拟行自体造血干细胞移植，干细胞采集后疾病再次出现进展，经与患者沟通后，三线治疗选择CAR-T细胞治疗，由于腹部肿块较大，通过放疗进行桥接缩瘤。多项CAR-T细胞治疗复发/难治大B细胞淋巴瘤的真实世界研究显示，高肿瘤负荷会限制CAR-T细胞的疗效，任一肿块最大径≥5cm的患者接受CAR-T细胞治疗后的缓解率、PFS和 OS相较＜5cm的患者差[1,2]，因此对于这类患者，需要通过桥接治疗尽可能降低肿瘤负荷。化疗耐药、复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者往往表现出对放疗的敏感性[3]，放疗已作为一种桥接方式来控制疾病进展，减轻肿瘤负担，使患者能够缓解症状以保持CAR - T输注的资格[4]。临床前研究也观察到放疗通过改变肿瘤微环境为免疫细胞创造了良好的生态位，可能与包括CAR-T疗法在内的免疫疗法具有协同作用[5]。也有研究[6][7]表明放疗作为桥接治疗可减轻与CAR - T细胞治疗相关毒性的严重程度。考虑疗效和安全性，我们选择了具有4-1BB共刺激域的CAR-T细胞产品—瑞基奥仑赛，RELIANCE研究纳入了59例接受瑞基奥仑赛治疗的中国复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，最佳客观缓解率（ORR）为77.6%，最佳完全缓解率（CRR）为53.5%，长期随访数据显示4年OS率为66.7%。上市剂量组（100×106个CAR-T细胞）未发生≥3级的CRS和神经毒性（NT）。[8,9]接受CAR-T细胞治疗的患者往往由于多种因素导致免疫功能低下，包括复发/难治血液系统恶性肿瘤的自身特征，既往多线化疗的累积效应，免疫抑制剂的使用等。特别是接受靶向CD19的CAR-T细胞治疗后，患者可能会出现长期的B细胞再生障碍伴随低丙种球蛋白血症，进一步削弱了免疫系统的功能。这些因素使得CAR-T细胞治疗患者成为易感染于SARS-CoV-2等病原体的高风险人群，尤其是在免疫重建未完成的情况下。因此，对于这类患者群体，加强感染预防措施，密切监测和及时干预潜在的感染性并发症尤为重要。[10]此外，CAR-T细胞治疗后还可能出现血细胞减少的情况，此患者由于前线接受了多次高强度的化疗，有可能导致CAR-T后严重骨髓抑制，对于一般治疗（如成分血输注和刺激因子使用等）后仍难以恢复的患者，已有研究证实在接受CAR-T细胞治疗后早期进行干细胞输注可促进骨髓造血系统重建[11]。对于高风险患者，预防性采集自体干细胞已被提出可作为缓解长期血细胞减少的策略之一。

本病例中，患者在CAR-T细胞回输后出现了骨髓抑制和中性粒细胞缺乏，并在短期内感染了包括新冠病毒在内的多种病毒、细菌和真菌，患者接受了高流量通氧，气管镜检查，进行抗感染治疗和干细胞回输支持治疗，两周后，患者胸部CT显示病情好转，血象也逐渐恢复。

这一病例对放疗桥接CAR-T细胞治疗伴有大包块的难治性淋巴瘤，以及CAR-T细胞回输后粒细胞缺乏、感染等并发症的处理提供了一定参考价值。

【专家简介】