三种主要的染色体结构维持复合物在染色质折叠过程中的分子机制

摘要：染色体结构维持复合物（Structural Maintenance of Chromosomes complexes，SMC）——包括粘连蛋白（cohesin）和凝缩蛋白（condensin）在真核生物基因组动态折叠模式的调控中发挥核心作用。在 G1 期，co

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2025年02月27日 10:35中国香港

染色体结构维持复合物（Structural Maintenance of Chromosomes complexes，SMC）——包括粘连蛋白（cohesin）和凝缩蛋白（condensin）在真核生物基因组动态折叠模式的调控中发挥核心作用。在 G1 期，cohesin 通过环挤压（loop extrusion）机制组织基因组结构，并通过这一机制将基因组包装形成拓扑关联结构域（TAD）和染色质环。这些结构通过维持基因启动子与远端增强子的空间互作或绝缘隔离，进而调控转录活性。进入 S 期后，一类独特的 cohesin 复合体（cohesive-cohesin）通过拓扑环绕新复制的 DNA 链，介导姐妹染色单体的内聚作用（cohesion）。至 G2 期，extrusive-cohesin 与 cohesive-cohesin 在染色质上共定位，提示二者可能发生空间互作。然而，目前对 cohesive-cohesin 在基因组上的分布规律仍缺乏系统研究，其参与基因组折叠的具体机制尚不明确，且两种 cohesin 亚型如何相互影响仍有待阐明。

当细胞进入有丝分裂时，extrusive-cohesin 与 cohesive-cohesin 逐渐从染色体臂解离。与此同时，凝缩蛋白 I 型和 II 型被逐步加载至染色质，通过非序列依赖性的 DNA 环挤压机制将染色质压缩成为染色体。虽然这几个复合物在细胞周期的不同阶段发挥作用，但它们在 G2 期与 M 期的转换期间共存于染色质上。这提示我们它们之间可能存在着相互作用。深入探究这些复合物的作用，对于理解基因组的动态折叠具有重要的意义。

2025 年 2 月 26 日，深圳湾实验室张浩岳课题组联合黄恺课题组，在 Nature 期刊发表了题为：Extensive mutual influences of SMC complexes shape 3D genome folding 的研究论文。

该研究详细解析了三种主要的染色体结构维持复合物（SMC）——extrusive-cohesin、cohesive-cohesin 和 condensin 在染色质折叠过程中的复杂协作和拮抗作用。这些发现不仅拓展了我们对基因组三维结构形成的认识，也揭示了其动态调控机制在细胞分裂以及染色质结构重塑过程中的重要作用。

研究团队首先通过 CRISPR/Cas9 基因编辑技术和可诱导蛋白降解技术，对三个关键的蛋白 wapl (cohesin释放因子)、sororoin (cohesive cohesin保护因子) 以及 SMC2 (condensin重要亚基) 分别进行了标记，创造了两种具有多个可控降解标签的细胞系，即 WapldTag/SMC2mAID 和 WapldTag/SMC2mAID/SororinmAID 。这些遗传工具实现了对 extrusive-cohesin、cohesive-cohesin 和 condensin 三种复合物的精准时空调控。

图1. 两种细胞系的构建以及关键蛋白的降解效果

研究团队在此基础上设计了八种不同的 SMC 复合物配置，利用高分辨率 Hi-C 技术对基因组结构进行了详细的空间分析，并结合 ChIP-seq 技术揭示了 SMC 复合物在基因组上的结合模式，系统性地探讨了三种复合物单独或协作时对基因组结构的影响。

图2. 八种不同的 SMC 复合物配置

1. Condensin vs extrusive cohesin

研究发现，condensin 通过破坏 extrusive-cohesin 在 CTCF 结合位点的聚集，显著削弱了拓扑关联域（TAD）和染色质环的信号。这一过程促进了间期染色质向分裂期染色体的转变。同时， extrusive-cohesin 可能在染色质纤维上起到障碍作用，并阻碍 condensin 活性，进而抑制 condensin 介导的染色体螺旋化过程。

2. Condensin vs cohesive cohesin

与 extrusive-cohesin 类似，cohesive-cohesin 在染色体上的结合峰也会受到 condensin 的削弱。值得注意的是，condensin 并不是直接破坏 cohesive-cohesin 在染色质上的分布，而是通过削弱 extrusive-cohesin 从而间接影响 cohesive-cohesin 在染色质上的定位。另一方面，cohesive-cohesin 在有丝分裂进程中同样可以干扰 condensin 的功能，延迟染色体的轴向凝缩。

3. extrusive-cohesin vs cohesive-cohesin

extrusive-cohesin 是染色质环或 TAD 形成的关键驱动力，而 cohesive-cohesin 无法单独形成这些结构。这一发现表明，extrusive-cohesin 与 cohesive-cohesin 在调控基因组折叠的功能上具有本质区别。不仅如此，研究团队发现 cohesive-cohesin 可以通过限制 extrusive-cohesin 的移动，有效抑制染色质环的扩展，这种作用发生在染色单体上。此外，当 extrusive-cohesin 和 cohesive-cohesin 共存时，它们共同对抗 condensin 的功能，显著延缓了染色体的凝缩过程。这种协同作用表明，cohesin 的两种形式不仅功能互补，还可能通过复杂的机械互作调控染色体行为。