摘要：美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Jelena Radulovic等人发现，学习和记忆形成时会刺激大脑神经元发生强烈的电活动，导致其DNA双链断裂。DNA损伤后，神经元中的特定信号通路被激活以修复DNA损伤。
近日，一篇发表在顶刊《自然》的论文颠覆了人们对于长期记忆形成的认知[1]。
美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Jelena Radulovic等人发现，学习和记忆形成时会刺激大脑神经元发生强烈的电活动，导致其DNA双链断裂。DNA损伤后，神经元中的特定信号通路被激活以修复DNA损伤。
正是在神经元的DNA损伤和修复的过程中，记忆形成和巩固。
“这项结论非常令人兴奋，让我们不禁猜想记忆形成实际上是一件‘危险的事情’。”麻省理工学院神经科学家蔡立慧点评道[2]，“在传统观念里，双螺旋DNA分子的两条链断裂与癌症等疾病紧密相关。但此时此刻，DNA损伤和修复竟被发现是长期记忆形成的关键一环。”
历史上，曾经有一些患者因为手术切除了一部分脑组织而出现记忆问题，比如医学史上最著名的患者之一H.M.。由于脑中的海马体被切除，他在手术后再也不能形成新的长期记忆，无论是刚做过的游戏，还是新认识的人，几分钟后就忘得一干二净。H.M.的故事也让人们深刻地认识到海马体是大脑的记忆中心。
尽管如此，在记忆形成和巩固的过程中，海马神经元的内部究竟发生了什么，还远没有阐明。
在这项研究中，Jelena Radulovic等人在小鼠实验中探索长期记忆形成背后的机制。他们在特定环境里给予小鼠短暂、轻微的电击，使小鼠形成恐惧的情景记忆。一段时间后将小鼠再次置于这个环境中时，记忆涌现，小鼠表现出恐惧的行为。
通过在不同时间点对这些小鼠的神经元进行分析，研究者们发现，电击经历在小鼠大脑留下记忆的过程中，Toll样受体9（TLR9）通路相关基因在神经元被强烈激活，TLR9表达显著上调。
小鼠形成电击情景记忆时神经元TLR9信号通路激活
TLR9信号通路是核外DNA的检测器，当细胞受到感染或发生凋亡导致细胞核将受损DNA泄漏到细胞质时，TLR9信号通路便会启动，介导炎症反应作为免疫应答。而此时，神经元很明显并没有受到免疫威胁，只是要形成一段记忆而已，TLR9信号通路为何会被激活，又有何意义呢？
图片来源：123RF
为了探究海马神经元在记忆形成过程中的分子机制，研究人员设计了一项经典的情景恐惧记忆实验。他们通过温和的足部电击训练小鼠建立对新环境的记忆关联。实验结果显示，当小鼠在训练数天后重返该环境时，表现出典型的冻结行为（freezing behavior），这证实了情景记忆的成功建立。
在记忆形成的不同阶段，研究人员对海马神经元进行了系统的基因表达分析。研究发现，在记忆形成初期（训练后第4天），特定神经元群体中与炎症反应相关的基因呈现显著激活状态。然而，随着记忆的巩固（训练后第21天），这些炎症相关基因的表达水平逐渐恢复到基线状态。
这一发现引起了研究团队的特别关注，因为这些被激活的基因与TLR9信号通路密切相关。通常情况下，TLR9通路的激活是由病原体相关分子模式（PAMPs）引发的，特别是当细胞检测到细菌等外来DNA片段时，会启动先天免疫反应。
进一步的机制研究表明，这种TLR9通路的激活并非由外源性感染引起，而是源于神经元自身的DNA损伤。在强烈神经活动的刺激下，记忆相关神经元群发生了显著的DNA双链断裂。虽然细胞内的DNA修复机制能够及时修复大部分损伤，但仍有一部分断裂的DNA片段从细胞核中逸出，这些内源性DNA片段意外地激活了TLR9信号通路，从而触发了炎症相关基因的表达。
▲神经元的细胞核内正在发生DNA断裂：白点表示DNA，紫色标记组蛋白，红色和绿色表示转录因子（图片来源：参考资料[3]；Credit：Radulovic lab）
而TLR9通路被激活后，还引发了一个不常见的DNA修复现象：断裂的DNA以及修复DNA的分子机器在中心体（centrosome）聚集起来。中心体通常负责协调细胞分裂，但众所周知，成熟神经元并不会分裂，中心体在这里对修复DNA损伤起到了重要的作用。
▲在记忆中心——海马体，不同神经元对记忆的形成和巩固起到关键作用（图片来源：参考资料[2]）
那么，新研究发现的炎性神经元与印迹细胞如何相互作用，对记忆的稳定性和灵活性分别发挥什么作用？这些有趣的问题有待后续研究的阐明。
参考资料：
[1] Vladimir Jovasevic et al., (2024) Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07220-7
[2] Benjamin A. Kelvington & Ted Abel (2024) Neuronal inflammation makes memories persist. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00679-4
[3] Making long-term memories requires nerve-cell damage. Retrieved Mar. 28, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1039109
来源：脑健康部落