摘要：近日，一项发表在《自然》杂志上的突破性研究为人类了解大脑发育打开了全新视野。科学家们利用前沿的4D成像技术，首次完整记录了人工培育的"迷你大脑"——脑类器官从细胞团到复杂组织的全过程，并意外发现了一个颠覆性的秘密：决定大脑不同区域身份的关键因素，并非我们长久以

近日，一项发表在《自然》杂志上的突破性研究为人类了解大脑发育打开了全新视野。科学家们利用前沿的4D成像技术，首次完整记录了人工培育的"迷你大脑"——脑类器官从细胞团到复杂组织的全过程，并意外发现了一个颠覆性的秘密：决定大脑不同区域身份的关键因素，并非我们长久以来认为的基因程序，而是细胞周围看似不起眼的"细胞胶水"——细胞外基质。

人类大脑的发育过程一直是生物学中最神秘的谜题之一。由于技术和伦理限制，直接观察人类胚胎大脑发育几乎不可能实现。而脑类器官——这些在培养皿中由人类干细胞培育的"迷你大脑"，为科学家提供了一个独特的研究窗口。

然而，观察这些三维、不透明且发育缓慢的组织结构，如同在黑暗中追踪萤火虫的轨迹一样困难。传统的荧光标记方法往往会将所有同类细胞都"点亮"，导致整个组织亮成一片，无法分辨内部的精细结构。

为了解决这一难题，研究团队开发了一套革命性的成像系统。他们采用"稀疏多重镶嵌标记"策略，只随机标记2%的细胞，使得被标记的细胞像夜空中的繁星一样稀疏而清晰。更进一步，他们使用五种不同颜色的荧光蛋白，分别标记细胞核、细胞骨架、细胞膜等不同结构，创造出一个五彩斑斓的"镶嵌体"。

配合光片显微镜技术，研究人员成功搭建了一个前所未有的"迷你大脑4D影院"。光片显微镜从侧面用薄如纸张的光"切片式"照亮样品，大大降低了对细胞的损伤，使得连续数周的长期观察成为可能。

在标准的类器官培养过程中，科学家通常会在培养基中添加一种名为Matrigel的凝胶物质。这种富含细胞外基质的"细胞胶水"长期以来被认为只是为细胞提供物理支撑的辅助材料。然而，这项研究却揭示了一个令人震惊的事实。

研究团队设计了三组对照实验：标准的Matrigel组、完全不添加基质的无基质组，以及使用惰性琼脂糖包裹的对照组。结果显示，三组类器官走向了截然不同的发育道路。

在Matrigel环境下培养的类器官发育良好，形成了类似前脑——人类大脑中负责高级认知功能部分的结构。而在无基质条件下"野蛮生长"的类器官则完全不同：它们个头更小，形态不规则，几乎没有发育成前脑，反而产生了大量后脑组织和神经嵴细胞。

这一发现是颠覆性的：外部的基质环境并非可有可无的"配角"，而是决定大脑区域身份的"总开关"。在细胞外基质的引导下，迷你大脑走上了通往"智慧之巅"的康庄大道；而在没有引导的混沌中，它则迷失方向，走向了更原始的发育路径。

为了揭示这一现象背后的分子机制，研究人员将目光锁定在两个关键的信号通路上：WNT信号通路和Hippo信号通路。

他们发现，细胞外基质的缺失改变了类器官的力学微环境，这种改变被一个名为YAP1的蛋白感知。YAP1就像一个灵敏的"力学传感器"，能够感知细胞所处微环境的物理线索。当YAP1被激活时，它会进入细胞核，启动一个名为WLS的基因的表达。WLS蛋白是WNT信号分子分泌的关键"搬运工"，而高水平的WNT信号正是胚胎发育中指定"后部"身份的关键指令。

研究人员通过基因敲除实验进一步证实了这一机制。他们利用CRISPR-Cas9技术敲除WLS基因后发现，即使在没有外部基质的条件下，这些类器官也不再发生后脑化，反而形成了更接近前脑特征的细胞群体。

这一发现建立了一条清晰的分子调控链条：外部基质环境的改变→细胞力学环境变化→YAP1蛋白激活→WLS基因转录→WNT信号分泌→大脑区域命运决定。

这项研究不仅为我们理解大脑早期发育提供了深刻见解，更具有广泛的现实意义。它强调了在类器官研究中模拟和控制物理微环境的重要性，为未来培育更逼真、更复杂的脑类器官模型指明了方向。

更先进的类器官模型将成为研究自闭症、精神分裂症等神经发育性疾病的有力工具，也为药物筛选和再生医学带来新的希望。目前，基于多能干细胞的治疗方法已经在临床试验中显示出巨大潜力，这项研究提供的见解将有助于优化这些治疗策略。

此外，随着4D成像技术的不断完善，科学家们将能够更深入地理解大脑发育的复杂过程。这种实时、高分辨率的观察能力，将为神经科学研究带来革命性的变化，帮助我们解答更多关于大脑发育、疾病机制和治疗方法的根本性问题。

参考文献：

Jain A, Gut G, Sanchis-Calleja F, Tschannen R, He Z, Luginbühl N, Zenk F, Chrisnandy A, Streib S, Harmel C, Okamoto R, Santel M, Seimiya M, Holtackers R, Rohland JK, Jansen SMJ, Lutolf MP, Camp JG, Treutlein B. Morphodynamics of human early brain organoid development. Nature. 2025 Jun 18. doi: 10.1038/s41586-025-09151-3. Epub ahead of print. PMID: 40533563.

来源：人工智能学家