摘要：免疫抑制作用包括减少T淋巴细胞和B淋巴细胞数量，抑制淋巴细胞增殖尤其是调节性T细胞，减少抗体产生，抑制新抗原诱发的迟发型超敏反应。

1.作用机制

烷化剂类，将烷基代入DNA，导致细胞死亡。

免疫抑制作用包括减少T淋巴细胞和B淋巴细胞数量，抑制淋巴细胞增殖尤其是调节性T细胞，减少抗体产生，抑制新抗原诱发的迟发型超敏反应。

2.风湿性疾病中应用及剂量

危重免疫性炎症如果没有CTX的使用禁忌，就应该首选CTX

绝大多数有器官受累的系统性红斑狼疮、系统性血管炎、进展期系统性硬化症、白塞病合并急性中枢神经系统损害，以及一些合并间质性肺疾病和炎性眼病的相关自身免疫性疾病，环磷酰胺是最常作为其治疗的诱导缓解剂。

① 系统性红斑狼疮

环磷酰胺是治疗重症SLE（狼疮肾炎、狼疮脑病、血管炎、肺间质纤维化等）的有效药物之一。

狼疮性肾炎患者，最常用的治疗策略是静脉注射环磷酰胺诱导缓解，然后用硫唑嘌呤或者吗替麦考酚酯维持治疗以最大限度减少环磷酰胺的细胞毒性。

环磷酰胺联用静脉滴注甲泼尼龙/口服激素，被认为是诱导肾脏缓解和预防肾脏复发的黄金标准。

方案：

①大剂量CYC冲击方案：0.5~1.0 g/mCYC 2 每月静脉滴注1次,共6个月(NIH标准);

②小剂量 CYC 冲击方案：500 mg CYC，每2周静脉滴注1次,共3个月(EULAR指南推荐，且3个月总剂量不超过3g);

③口服CYC方案：口服1.0~1.5 mg·kg-1·d-1(最大剂量150 mg/d) CYC 2~4个月。

目前国内主要采用大剂量CYC 冲击方案，多采用间接性给药方式：

每2-4周静脉给药一次

对于肌酐清除率低于40ml/min的患者，以及感染风险较高的患者或70岁以上老年患者，环磷酰胺的初始剂量应减为500mg/m2 。

其他给药方式也可以是200mg隔日1次、400mg或600mg每周1次或隔周1次、800mg至1200mg隔周1次、每3周1次、每4周1次、每3个月1次等等。

更危重的患者，甚至可以是首剂400mg或600mg，随后200mg隔日1次。也可以开始时200mg每日1次，几次后改隔日1次。

后续剂量：根据治疗疗效以及白细胞计数的最低点调整后续剂量。淋巴细胞计数通常在第7日达到最低点，粒细胞计数在第14日达到最低点。

对于每4周接受1次环磷酰胺的患者，应在第10日左右以及后续冲击治疗当日查血常规来调整剂量，确定有无骨髓抑制。

静脉给药需现用现配，并在6小时内输注完。将环磷酰胺粉剂溶于无菌或含抑菌剂的水中配制溶液，随后可将配好的溶液与50-150ml 5%的葡萄糖、0.45%或0.9%的盐水或乳酸林格氏液混合进行输注。

歇性静脉环磷酰胺治疗具有中度催吐作用，推荐预防性使用止吐药（地塞米松4-8mg、丙氯拉嗪、左美丙嗪或甲氧氯普胺）。

② 系统性硬化症

共识推荐环磷酰胺静脉冲击治疗用于治疗弥漫性进展期系统性硬化症，及合并相关性间质性肺部的患者。

环磷酰胺的治疗剂量和周期要依据肺部疾病的影像学表现、肺功能检查和治疗应答等因素制定。

依据2016年欧洲抗风湿病联盟发布的诊疗共识，环磷酰胺治疗系统性硬化症相关间质性肺病的推荐剂量为每月600mg/㎡，共6次（推荐等级A）。

③白塞病

依据中华医学会风湿病学分会白塞病诊疗指南，白塞病合并急性中枢神经系统损害，或肺血管炎、眼炎时，环磷酰胺可与泼尼松联合使用

2018年EULAR发布的白塞病指南中提到CTX治疗的包括急性深静脉血栓 ( DVT)、肺动脉瘤。

口服或静脉滴注0.5~1.0mg/㎡，3~4周1次，或0.6g每2周1次。

④肌炎/皮肌炎

共识推荐环磷酰胺用于治疗严重的糖皮质激素单药治疗控制不佳，或合并肺间质病变的皮肌炎

推荐剂量为0.5~1.0g/㎡每月静脉滴注1次，疗程6个月。

⑤ANCA相关性血管炎

诱导方案采用糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗

静脉给药：通常使用方法为环磷酰胺1 000 mg 静脉输液，每2周1次，3次后改为每3~4周1次，持续3~6个月；

亦可采用口服环磷酰胺 2 mg·kg-1·d-1，最大剂量为200 mg/d。

老年人和肾功能受损者酌情减量。

3.不良反应及对应措施

（1）可逆行性骨髓抑制，剂量依赖性（单次剂量、冲击间隔、个人体质等）；与长期的累积剂量无关。

单次静脉应用时淋巴细胞计数降到最小值和恢复到初始水平分别需要8~14天和21天。

长期使用环磷酰胺会增加骨髓抑制作用的敏感性，随着用药时间的延长，应减少药物剂量。

第1个月时每周1次血常规和尿常规，第2~3月每2周1次，之后每月1次。

（2）膀胱毒性，如出血性膀胧炎和膀胱癌

长期口服环磷酰胺可能导致，是由其代谢产物丙烯醛引起。

冲击治疗时联合应用美司钠能减轻膀胱毒性。

首剂环磷酰胺前15-30分钟静脉输注美司钠，剂量为环磷酰胺总剂量的20%，3小时后重复一次。随后在治疗后6和9小时分别口服美司钠，剂量为环磷酰胺总剂量的30%-40%。

低风险患者仅在输注期间静脉输注美司钠2次，高风险患者则在24小时内静脉输注美司钠2次+口服美司钠2次。

口服环磷酰胺宜在早晨顿服并大量饮水，排空膀胱

可以在输注环磷酰胺前后，对患者进行充分补液。在输注前给予1L静脉补液（例如0.45%或0.9%的盐水）、持续2-4小时。输液后24小时内每6-8小时至少饮用1L液体，并尽可能多排尿。对于住院患者，可以继续补液、积极使用利尿剂和经三腔Foley导尿管膀胱冲洗。

盐负荷会使肾病患者或初期充血性心力衰竭患者的水肿加重，合理的折中方法为使用0.45%的盐水。

（3）性腺毒性

发生持续性闭经的风险为11%~59%，卵巢功能衰竭的风险更多地取决于患者的年龄和环磷酰胺的累积剂量，而与给药途径无关。

（4）感染

环磷酰胺免疫抑制程度和联合糖皮质激素治疗的方案不同有关。如卡氏肺孢子虫肺炎是一种严重但可预防的机会性感染，可发生于使用环磷酰胺和甲氨蝶呤治疗系统性血管炎的过程中。注意预防卡肺。

常用预防方案是应用复方磺胺甲噁唑（TMP/SMX），其规格为一片单强度片剂（0.4g/80mg一日1次）或一片双强度片（0.8g/160mg一周3次）。

对TMP/SMX任一成分过敏的患者，可使用的替代方案包括阿托伐醌、氨苯砜、加或不加乙胺嘧啶以及每月使用1次喷他脒气雾剂。

（5）恶性肿瘤

环磷酰胺的致癌作用可能与累积剂量有关，累积剂量超过100g时，恶性肿瘤的风险较高。

（6）肺毒性

发生率小于1%。使用环磷酰胺1~6个月后会出现早期肺炎，停药或应用糖皮质激素后可以得到缓解。

（7）其他毒副作用

不同程度的可逆性脱发。心脏毒性(大剂量时)和水中毒等在标准剂量下罕见。

4.妊娠哺乳期 禁用环磷酰胺

5. 应用CTXCTX评估指标

① 评估受孕风险：告知患者不孕不育风险、以及避孕的重要性。

② 评估实验室检查：血常规、肝肾功能、尿常规、血清肌酐水平以及对乙肝、丙肝、梅毒、HIV、结核进行筛查，对女性还要进行宫颈癌和HPV感染筛查。

③评估感染风险：建议所有患者在启用环磷酰胺治疗之前，接受适当的免疫接种，包括COVID-19疫苗接种。

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来源：医脉通风湿汇