摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是恶性肿瘤中发病率最高的疾病，其中N2分期的NSCLC因高度异质性导致不同患者间生存差异明显。对于N2分期的NSCLC，目前的治疗手段有：术前新辅助治疗、手术治疗、术后辅助化疗、术后辅助放疗（PORT）、术后辅助靶向治疗及术后辅助免疫

前言

一 术前新辅助治疗

尽管手术治疗是NSCLC患者治疗的基石，但肿瘤微转移的存在可能加剧复发风险，尤其是对于高度异质性的N2期NSCLC。近年来大量研究得出结论，术前新辅助化疗不仅能延长NSCLC患者总生存期（OS），较手术治疗在无病生存期（DFS）也有一定程度提高。目前2024年版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南同样将新辅助化疗作为可手术N2-III期NSCLC治疗的II级推荐。多项临床研究结果表明新辅助免疫治疗及新辅助靶向治疗等对于可手术N2-III期NSCLC的治疗方案是安全且可行的，但靶向或免疫治疗的可行性仍需大型III期前瞻性研究予以验证。因此，对于初始或新辅助治疗后具有手术指征的N2期NSCLC患者，手术切除仍是首选方案。

二 术后辅助化疗

N2期NSCLC的异质性较高，术后局部复发及远处转移的可能性仍较大，因此术后辅助化疗的必要性不言而喻。《柳叶刀》发表的一项Meta分析得出结论：对于所有可手术NSCLC患者，术后加入化疗较单纯手术具有显著生存获益，5年生存率绝对值提高4%。目前，2024年版CSCO指南已将单站pN2-IIIA期NSCLC（包括T3N2M0）患者的术后化疗列为I类推荐。

三 术后辅助放疗

迄今为止，国内外在术后辅助放疗方向的研究如火如荼，多项大型前瞻性试验均得出术后辅助放疗对OS无明显获益的结论。因此，2024年版CSCO指南将术后辅助放疗作为NSCLC术后pN2-III期治疗的2B类证据背后存在的不确定性和局限性，仍需待医务工作者探索。

3.1

总生存期获益的争议

越来越多的研究表明，术后放疗对pN2期NSCLC降低术后复发具有统计学意义的显著获益。然而，DFS的获益是否能转化为OS的获益仍存在争议。目前较受认可的观点认为，术后放疗组与非放疗组在OS上缺乏显著差异的原因之一，可能在于放疗相关心肺毒性抵消了术后放疗本身的生存获益，然而，这一结论并非绝对。另外，PORT-C研究的结果显示，放疗技术的进步并未使OS发生预期改变。另一方面，对局部复发等后续事件的积极治疗也可能导致两组患者的OS趋近相同。

3.2

不同放疗技术和方式的争议

pN2期NSCLC术后放疗的长期争议并没有随着放疗技术的进步而逐渐结束。目前，调强放疗（IMRT）是pN2期NSCLC患者广泛使用的放疗标准。在从三维适形放疗向IMRT的技术革新中，众多研究仍未能得出PORT与非PORT对比的明确结论。

质子放射治疗技术是未来放射治疗的新方向，调强质子束放射治疗（IMPT）可以显著减少对患者受累器官的剂量，从而对未来因放射性肺炎引起的心脏损伤和较低的死亡率有影响，改善治疗和总体生存率。IMPT不仅限于心肺保护，一项多中心前瞻性研究也证实了IMPT对造血系统和免疫系统均有保护作用。更重要的是，接受IMPT治疗的NSCLC患者的生存质量也得到了保证。未来，新技术大规模的应用让我们看到扩大NSCLC放射治疗适应证的潜力。

3.3

放疗靶区的争议

即使经过根治性切除，pT2期患者的术后复发率仍高达20%-40%，复发主要集中在病变残端及受累区域淋巴结。在支气管残端、累及的纵隔淋巴结及LNS 4L/R、LNS 7、LNS 10L/R等区域的放疗范围已达成初步共识。尽管锁骨上淋巴结区因复发率低于10%未作为术后放疗的常规CTV，但有研究指出常规放疗该区域可显著降低锁骨上淋巴结复发，是否常规照射需进一步前瞻性研究验证。

总体而言，术后仍有部分淋巴结区域存在复发率不明确甚至相互矛盾的结论，导致III-N2期患者术后靶区范围尚存争议。例如Feng的研究指出右肺癌淋巴结复发位置最高的是LNS 2R区域，而其他研究者的结论得出右肺癌淋巴结复发区域集中在LNS 4R区域。

对于pN2期NSCLC患者，淋巴结引流区照射的区域选择同样是极具争议性的话题。淋巴结引流区目标区域的争议并不完全是由其自身的解剖结构引起的，可能与不同的手术方法、手术者的手术能力有关。包括患者的年龄、化疗是否会加剧放射治疗的毒性也都是放射治疗师需要考虑的重要因素。

3.4

不同亚组人群的争议

一些研究表明，亚组分析可能有助于识别更适合接受术后放疗的患者群体。

NCCN指南指出，对于术后切缘为R1/R2的患者需要接受术后放疗以实现肿瘤的根除。

Liu的一项研究中提出，PORT确实能够延长pN2期患者的术后生存期，并对于存在脏层胸膜浸润（VPI）或肿瘤较大（>3 cm）的患者获益更为显著。

不同病理类型的NSLC对放疗的敏感性存在差异。Hui在一项回顾性分析中指出，建议鳞状细胞癌患者接受PORT。然而，Liu在一项系统综述中发现不同组织学类型从PORT中获益的差异无统计学意义。因此，仅基于病理类型决定是否进行PORT仍需通过未来的前瞻性实验进一步验证。

不同部位的淋巴结受累也可能会影响患者治疗方案的制定，尤其是那些术前未被诊断为N2期、术后病理提示N2期多部位淋巴结转移的患者。Cao的研究表明伴有N1转移的pN2-IIIA期患者的预后显著低于仅pN2-IIIA期的患者。在进行多因素回归分析后，仅发现多结节性pN2-IIIA期NSCLC中伴随N1转移是独立的预后因素。因此可能需要更直观的数据信息来反映淋巴结受累情况以便更好地进行治疗的随访。

淋巴结比率（LNR）是指术中阳性淋巴结数量与术中检测到的淋巴结清除数量的比值。关于LNR的临界值及其范围，仍需进一步探索。观察到众多研究之间数据的不一致性，LNR作为PORT获益的预测指标需要谨慎考虑。

为了减少pN2期NSCLC患者局部复发并提高患者生存质量，美国放射学会的共识是鼓励在pN2期NSCLC患者中使用PORT以改善局部区域控制，但术后放疗与术后化疗的优先策略目前尚不明确。部分局部晚期pN2期NSCLC患者的局部肿瘤负荷较大，如果优先通过放疗处理局部负荷，再通过全身化疗控制全身转移，可能更有利于这部分患者的生存。Lee等人的一项回顾性研究认为，术后PORT优先策略似乎不影响pN2期NSCLC治疗的临床结果。尽管这一结论具有说服力，但仍需进一步的前瞻性实验来验证。

还有一些其他亚组，例如性别因素仍需进一步探讨。

3.5

PORT在pN2 NSCLC患者中的未来方向

尽管目前对于PORT在N2期NSCLC中的应用存在争议，但这并不意味着PORT在这一阶段没有任何治疗优势。一方面，需要对PORT获益群体进行严格的筛选；另一方面，需要采用新的放疗技术和靶区范围控制，以最大限度地减少患者胸部器官的放射毒性。一些研究指出，EGFR突变状态可能会影响PORT的选择。因此，PORT是否可以作为那些罕见突变基因且无相应靶向药物的患者的积极治疗手段，仍存在争议。

四 术后辅助靶向治疗

针对EGFR的靶向治疗药物已经成熟，其中酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的疗效已得到证实。无论是否考虑EGFR表达，常规治疗模式都是基于铂类化疗的双药方案，而对于EGFR阳性患者，单独使用靶向药物治疗的患者组具有更长的PFS。ADAURA研究显示，与安慰剂相比，第三代EFGR-TKI药物奥希替尼在pN2期NSCLC患者中表现出更长的PFS。目前，奥希替尼已被2024年版CSCO指南推荐作为术后辅助治疗。

ALK基因突变是指ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因发生异常改变，最常见的是EML4-ALK融合，主要见于非吸烟者、年轻患者以及腺癌亚型的患者，发生率为3%-5%。ALINA研究结果显示对于pN2分期的ALK阳性NSCLC患者，阿来替尼显著改善了DFS。2024年4月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿来替尼作为ALK阳性NSCLC患者的术后辅助治疗。

但近年来，靶向药物的耐药性问题、累积药物毒性以及长期使用靶向药物导致的经济负担引发了诸多争议。因此，探索新的治疗周期模式成为当前的研究方向之一。例如，针对恶性黑色素瘤的S1320 II期研究最终结论是，间歇给药治疗模式并未改善PFS和OS，这表明间歇给药可能是一种可行的治疗选择。

对于NSCLC患者更加需要一个更明确的药物使用周期指标。循环肿瘤DNA（ctDNA）可能作为一种潜在的分子生物标志物用于预测实体瘤中的残留病灶，其数值变化可以反映根治性治疗后肿瘤复发的风险。广东省人民医院吴一龙教授的一项探索性试验利用血浆ctDNA反映潜在的微小残留病灶（MRD），为靶向药物可以根据患者ctDNA水平的变化进行个体化调整提供了初步证据。ctDNA研究可能为未来的pN2期NSCLC患者提供一种新的“药物假期”治疗思路。

五 术后辅助免疫治疗

目前用于NSCLC的免疫治疗药物包括程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂、程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂。IMpower010研究和KEYNOTE-091研究结果均显示，无论PD-L1表达水平如何，接受免疫治疗的患者在DFS方面均获益。IMpower010研究的事后探索性OS分析显示，PD-L1表达≥50%的患者死亡风险降低了57%，这表明PD-L1高表达的患者接受辅助免疫治疗后预后更好。

然而，无论是IMpower010研究还是KEYNOTE-091研究都将EGFR阳性患者群体排除在外，目前PD-1/PD-L1与EGFR之间的相互作用的作用仍存在争议。此外，免疫和靶向药物联合治疗的毒性可能是不可避免的。因此，当N2期NSCLC患者既有高PD-L1表达又有EGFR突变时，需要谨慎选择药物进行更全面的治疗。

总结

可手术的N2期NSCLC在NSCLC中表现出高度异质性。关于术后辅助化疗、放疗或化疗的单独使用，以及化疗和放疗的顺序和放疗靶区的确定，目前尚无统一的结论。此外，放疗的心肺毒性以及哪些患者群体能够从放疗中获益也需要充分考虑，这些因素可能会影响后续的生存率。尽管靶向治疗和免疫治疗的出现为NSCLC的术后治疗提供了新的思路，但在这一阶段，其临床应用仍存在争议，一些新的治疗模式及其适用范围正在进行临床验证。未来的肿瘤治疗应朝着个性化和特异性的方向发展，相信相关的研究或技术创新能够提供进一步的临床证据。

参考文献：

Liu L, Mao Y, Guo L, Li C, Wang Y. Advances in adjuvant therapy for operable N2 non-small cell lung cancer: a narrative review. Front Oncol. 2025 Jan 21;14:1523743. doi: 10.3389/fonc.2024.1523743.

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来源：医脉通肿瘤科