摘要：就在6月18日，德国波恩大学 Elvira Mass 教授团队在顶刊Nature上发表了题为：Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease 的研究论文。

*仅供医学专业人士阅读参考

撰文 | 小黄

引言

令人震惊的真相：即使健康饮食，母亲孕期肥胖也可能让孩子一出生就埋下脂肪肝的病根。

就在6月18日，德国波恩大学 Elvira Mass 教授团队在顶刊Nature上发表了题为：Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease 的研究论文。

图1 论文题图

研究人员通过给怀孕母鼠喂高脂饮食模拟母亲肥胖后，其生下的幼鼠即使出生后一直吃健康食物，成年后也全都患上了脂肪肝，且其肝脏病变与人类患者惊人相似。该研究首次明确了这种胎儿期细胞改变与成年后脂肪肝发病之间的直接因果关系，警示母亲孕前及孕期体重管理对预防后代脂肪肝至关重要。

简言之也就是：妈妈胖，可能让孩子在娘胎里就被“设定”好成年后得脂肪肝的风险。那到底此种机制是如何产生的，是否能改变？我们一起学习。

首先我们要了解代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD），如今已跃升为全球范围内发病率最高的慢性肝病之一，波及约30%的普通人群。该疾病具有高度的隐匿性，在早期阶段往往不会表现出明显的症状，这使得一部分患者在确诊时，疾病已进展至纤维化甚至肝硬化阶段。

而“发育起源健康与疾病”（DOHaDs）理论指出，生命早期的环境因素，如母体的营养状况、生活方式等，会像编程一样影响胎儿器官的发育，这种影响可能持续到成年，甚至增加慢性病风险。母体肥胖就是其中一个关键的“编程因子”—— 临床数据显示，肥胖母亲生下的孩子，成年后患脂肪肝的概率比正常体重母亲的孩子高出40%。

但长久以来，科学界一直困惑：母体肥胖究竟如何跨越胎盘，对胎儿的肝脏产生长远影响？且肝脏中的Kupffer细胞（KC）作为定居巨噬细胞，在胚胎期就已定植肝脏，像“哨兵”一样守护肝脏健康。因此研究人员猜测，KC可能是连接母体环境与胎儿肝脏代谢的关键环节。

KC是胚胎期卵黄囊来源的巨噬细胞，能自我更新并长期定居肝脏，这意味着它可能“记住”胎儿期的环境信号并持续影响肝脏。在成人脂肪肝中，KC会异常激活并促进脂质堆积，但母体肥胖是否在胎儿期就“训练”了KC，使其成年后更容易“犯错”？

图2 母体肥胖后，KC细胞仍保持卵黄囊起源，并通过旁分泌信号传导导致脂滴积聚

科学家以C57BL/6小鼠为模型，让母鼠在孕前及孕期食用高脂饮食（HFD），模拟人类母体肥胖状态，随后观察子代小鼠的肝脏变化。研究团队计划分三步揭开谜团：

观察现象：比较母体肥胖与正常子代的肝脏脂质堆积情况；

锁定靶点：分析KC的基因表达、代谢状态是否因母体肥胖改变；

验证机制：通过细胞耗竭、基因敲除等实验，确认KC是否为因果因子。

表1 研究过程

通过实验，研究人员发现母体肥胖通过HIF1α通路重编程胎儿肝脏KC，使其代谢从氧化磷酸化转向糖酵解，并持续至成年期。编程后的KC持续分泌APOE/APOA1，促进肝细胞脂质沉积，导致子代即使健康饮食仍患脂肪肝。新生儿期替换KC或胚胎期敲除巨噬细胞HIF1α可完全阻断该过程，揭示发育期免疫代谢编程是脂肪肝的源头机制。

该研究表明，母亲肥胖会通过重编程胎儿肝脏中的KC，诱导后代成年期的MAFLD，这项研究揭示了发育期KC扰乱与成年期发病的MAFLD之间的因果关系，表明了胚胎发育早期卵黄囊来源的巨噬细胞在发育起源的健康与疾病中处于核心地位。为“代谢疾病的发育起源”提供了直接证据，或将为预防成人脂肪肝的提供新策略。

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[1]Huang, H., Balzer, N. R., Seep, L., Spilchalova, I., Blank-Stein, N., Viola, M. F., ... & Mass, E. (2025). Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease. Nature. Advance online publication.

来源：医学界消化频道