摘要：● 本研究指出肠道稳态对宿主健康至关重要，MicroRNA（miRNA）-微生物群互作能通过调节屏障功能、免疫反应、微生物群组成及其代谢活动来维持肠道健康。同时，这些相互作用会进一步影响宿主的新陈代谢、行为和认知。随着测序和人工智能技术的进步，精确识别和操纵m

MicroRNA-微生物群互作：调节肠道稳态和增强宿主健康的新策略

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综 述

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原文链接DOI: https://doi.org/10.1002/imo2.57

● 2025年1月26日，中国农业大学曹志军团队在iMetaOmics在线发表了题为“

MicroRNA-microbiota interactions: Emerging strategies for modulating intestinal homeostasis and enhancing host health

● 本研究指出肠道稳态对宿主健康至关重要，MicroRNA（miRNA）-微生物群互作能通过调节屏障功能、免疫反应、微生物群组成及其代谢活动来维持肠道健康。同时，这些相互作用会进一步影响宿主的新陈代谢、行为和认知。随着测序和人工智能技术的进步，精确识别和操纵miRNA-微生物群之间的互作有望为精准调控人类和动物的健康带来了希望。

● 第一作者：何天乐、马佳莹

● 通讯作者：曹志军（caozhijun@cau.edu.cn）

● 合作作者：刘帅、马博妍、尤璟涛、王靖俊、李蒙蒙、王蔚、王雅晶、李胜利

● 主要单位：中国农业大学动物科学技术学院、国际后备牛培育协作创新平台、畜禽营养与饲养全国重点实验室、宁夏大学动物科技学院

亮 点

● MicroRNA (miRNA)-微生物群互作对调节肠道稳态和维持宿主健康至关重要；

● 宿主所处的环境因素会破坏miRNA-微生物群互作的微平衡状态，并影响机体健康；

● 靶向miRNA-微生物群互作为预防和治疗肠道疾病提供了广阔前景；

● 探究miRNA-微生物群互作的靶点和作用模式是调控肠道和宿主健康的关键。

摘 要

长期的人工选择和环境变化推动了宿主基因组和肠道微生物群的适应性变化。两者之间复杂的共生关系已成为维持肠道稳态和宿主健康的关键。与此同时，测序技术和非编码RNA（尤其是microRNA，miRNA）功能注释的进步促进了人们对肠道稳态调控机制的探索。在此，我们系统地更新了miRNA-微生物群互作在调节肠道屏障、肠道免疫、肠道微生物群动态变化和维持肠道稳态中的作用，并进一步批判性的讨论了miRNA -微生物群互作在维持宿主肠道健康、代谢规律、大脑功能和神经退行性疾病相关疾病中的作用。最后，我们结合肠道微生物群和基因功能研究，强调了人类和动物体内miRNA微生物群互作的前景和治疗策略。本文全面概述了miRNA-微生物群互作及其对肠道稳态和宿主健康的影响，并为未来个性化预防和治疗肠道相关疾病提供了新的治疗策略。

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全文解读

引 言

肠道微生物通过促进免疫系统发育、调节宿主新陈代谢和维持宿主健康，并在维持宿主生理动态平衡方面发挥着关键作用。肠道微生物群的分布和组成取决于种间、种内和宿主之间的相互作用，从而形成相对稳定的肠道微生物群环境。在这种稳态环境中，有益菌和有害菌之间保持相对稳态，菌群的多样性和功能得以正常发挥。与此同时，非编码RNA，尤其是microRNA（miRNA）的测序技术和功能注释的迅速发展也促进了人们对肠道稳态调控的探索。以往的研究表明，miRNA是一类平均长度为22 bp的核苷酸序列，主要通过调控下游mRNA的表达来调控细胞增殖、分化、代谢和疾病进展等生理过程。将miRNA的调控作用与肠道稳态的形成结合起来，有可能为分析肠道发病机制和确定相关疾病的治疗靶点提供新的思路。

肠道稳态的重要性已被广泛证实。人类和动物的研究都指出，肠道微生物群和miRNA的丰度是建立肠道稳态的关键。宿主肠道中miRNA的表达水平与特定菌群的丰度相关，研究表明，miRNA可通过调节宿主和微生物群基因的表达来影响肠道微生物群的多样性，并最终改变肠道微生物群的组成。肠道组织和微生物群可直接（或通过分泌外泌体间接）释放miRNA，并将其传递到宿主肠道组织，进而参与基因表达调控过程，并在宿主肠道稳态及生理、免疫和代谢功能中发挥重要作用。此外，肠道微生物群还能通过产生代谢产物或细胞成分刺激宿主的免疫反应，进一步影响miRNA的表达和功能。因此，miRNA-微生物群互作可能对肠道稳态的构建和调节做出重要贡献。值得注意的是，研究不同miRNA-微生物群互作不仅要考虑它们自身的属性，还要考虑可能影响二者相互作用的其他因素。

虽然肠道微生物群的丰度和多样性以及miRNA的动态变化对维持肠道稳态的重要性已得到公认，但目前探究肠道健康的研究更多地关注单个微生物群或miRNA对肠道形态、结构和功能的影响，而不是微生物-miRNA互作。这对于加强肠道相关疾病的治疗以及了解肝-肠、肺-肠和脑-肠轴的多重生物学作用具有误导性和阻碍性。因此，深入了解miRNA-微生物群互作以及这些互作效在调节肠道稳态和宿主健康的重要性至关重要。本文综述了miRNA-微生物群互作的形成和作用模式，进一步探讨了miRNA-微生物群互作在调控肠道微生物区系、肠道屏障构建、肠道炎症、宿主代谢和大脑认知功能等方面的作用和稳态模式，并在此基础上概述了miRNA-微生物群互作在肠道相关疾病诊断和治疗中的作用机制，并指出了潜在的临床应用前景。

MiRNA-微生物群互作的形成及其在维持肠道稳态机制中的作用

人类和哺乳动物的肠道微生物群最初来自母体微生物群，并随着时间的推移逐渐稳定，它可能受到环境、健康状况和饮食选择等因素的影响。微生物群释放的代谢产物和细菌外泌体在调节宿主肠道miRNA的表达和功能方面发挥着关键作用。同时，微生物群与宿主肠道miRNA之间的持续互作对维持肠道稳态至关重要。此外，肠道稳态与肠道形态、结构完整性、功能能力和宿主整体健康有关，其重要性在目前的科学文献中引起了广泛关注（表1）。

表1. MicroRNA（miRNA）-微生物群互作对肠道稳态的影响

肠道中miRNA的来源、动态和功能

MiRNA是一种非编码单链RNA分子，通常经酶裂解产生，平均长度约为22个核苷酸序列。在动物肠道内，miRNA主要由肠道上皮细胞（IEC）和HOP同源染色体（HOPX）阳性细胞产生（图 1）。重要的是，在这种环境中，miRNA的类型和丰度并不固定，而是表现出相当大的可变性。肠道中miRNA的动态变化与多种因素密切相关，包括宿主的年龄、健康状况、饮食习惯、抗生素的使用以及金属离子的富集。此外，益生菌和益生元的影响、异源细菌诱导的修饰、与纳米粒子的相互作用、肠道应激反应的发生，以及环状RNA、长非编码RNA、外泌体和共生微生物群的贡献（图1）也会显著影响肠道内的miRNA丰度。

图1. 肠道中microRNA（miRNA）的形成模式及其动态变化相关因素

参与肠道miRNA形成的途径包括：（1）肠道上皮细胞（IEC）通过转录过程形成；（2）HOP同源染色体（HOPX）阳性细胞通过转录形成。肠道中以不同方式形成的miRNA的丰度和种类受多种因素的影响，这些miRNA在长期适应过程中与肠道微生物群形成复杂的相互作用。(图中实线箭头代表生物大分子之间的直接引导作用，虚线箭头代表生物大分子之间的间接引导作用）。

MiRNA-微生物群互作对肠道稳态的作用模式

肠道微生物群的动态变化与miRNA种类和丰度的变化同步。人工敲除小鼠IEC和HOPX阳性细胞中的Dicer1会诱发肠道微生物群失控生长的表型。在小鼠体内，通过将正常小鼠粪便中的miRNA移植到基因敲除小鼠体内，可以恢复肠道微生物群的稳态，这表明miRNA移植参与了肠道稳态的重建。经高温处理的供体小鼠粪便也能调节受体小鼠肠道微生物群以恢复稳态。这表明宿主肠道来源的miRNA不仅稳定，而且具有调节肠道微生物群稳态的能力。此外，还有研究进行了小鼠与斑马鱼肠道微生物群的交换。结果表明，斑马鱼肠道微生物群在发育一段时间后，植入小鼠体内的微生物群的组成与正常斑马鱼的微生物群相似。在植入斑马鱼肠道微生物群的无菌小鼠中也观察到类似的现象，这表明宿主肠道miRNA在肠道内做出了调控反应，以维持肠道稳态和宿主健康。有研究表明，非编码RNA对肠道稳态的调控是通过它们与生物膜融合后进入肠道微生物区系的细胞质来实现的，它们需要靶向结合微生物的信使RNA（mRNA）来调控微生物区系基因表达过程和肠道稳态。利用果蝇动物模型进行的研究证实，某些miRNA可通过靶向Cabut调控肠道骨形态发生蛋白信号配体，最终导致干细胞数量和肠道功能被调控。实验证据表明，肠道稳态的建立或重建是肠道微生物群与宿主miRNAs相互作用的结果。关于miRNA的调节作用，我们划分了miRNA调控肠道稳态的三种主要机制。首先，miRNA可通过碱基互补配对与细菌mRNA直接相互作用，导致mRNA降解或抑制其翻译，从而影响细菌蛋白质的合成和功能。其次，miRNA可通过影响宿主细胞内的基因表达，间接调节细菌的生长和功能。第三，细菌能够分泌miRNA或将miRNA传递给其他细菌，从而可能影响受体细菌的基因表达和功能。此外，虽然细菌和真核生物中的miRNA都通过mRNA互补配对调节基因表达，但它们的生物发生和功能机制存在显著差异。这种差异与以下观察结果有关：真核生物的miRNA通常由Drosha和Dicer酶处理，而细菌的小RNA（sRNA）可能通过不同的途径生成。此外，我们还注意到，细菌sRNA的调控网络可能更加错综复杂，因为它们有能力同时调控多个靶标，并受到各种环境的影响。

MiRNA-微生物群互作对肠道稳态和肠道健康的调节

MiRNA-微生物群互作调控肠道屏障功能

肠道屏障通过抵御细菌和毒素的入侵从而支持肠道健康和免疫系统的正常运作。长期不规律的饮食习惯和生活方式会严重损害肠道屏障的结构完整性，导致宿主肠道微生物群失调。现有文献表明，miRNA-肠道微生物群互作可能在保护肠道屏障的完整性和功能方面发挥关键作用，从而有助于宿主的整体健康。通过比较小鼠肠道miRNA图谱，Viennois等观察到12差异表达miRNA与小鼠肠道中微生物群产生互作效应，结肠炎小鼠食用甜味剂后，肠道Mucispirillum和Alistipes的丰度提高，肠道炎症减轻、并通过miR-15b/RECK/MMP-9轴上调上皮粘连蛋白（E-cadherin）的表达，从而改善肠道屏障的完整性，最终缓解结肠炎症状。MiRNA-肠道微生物群互作是维持肠道屏障完整性的驱动因素。在体外将miRNA与肠道微生物群共同培养，可使hsa-miR-515-5p和has-miR-1226-5p分别进入Fusobacterium nucleatum和Escherichia coli体内并增强其增殖活性，进而调节它们的基因表达，形成选择性分子机制，最终操纵肠道微生物群的组成。肠道稳态构建过程中肠屏障功能的维持依赖于其完整的生理结构和复杂的蛋白质表达，而肠屏障层细胞内外空间的蛋白质表达也受非编码RNA的调控、 尤其是众多的miRNA，它们可以靶向Claudins、Occluding Zo-1、JAMs、E-cadherin和mucin，从而调节肠上皮屏障的完整性。小鼠肠道中的miR-200b通过靶向作用降低肌球蛋白轻链激酶（MLCK）和磷酸化肌球蛋白轻链的表达水平，从而终止Caco-2细胞中紧密连接蛋白的重新分布。同样，肠道炎症患者肠道中的miR-1和miR-185-3p可抑制MLCK的表达，最终逆转受损的肠道屏障功能，恢复肠道内环境稳态。

最近提出的肠道氧化代谢和氧化屏障影响肠道微生物群组成的理论解释了为什么机体暴露于饮食因素、外部因素和疾病会导致肠道屏障氧化损伤，从而诱发人类和动物的多种综合征，以及当肠道处于氧化应激状态时，肠道微生物群所处的稳态环境和miRNAs的表达如何发生相应变化。此外，氧化应激引起的肠屏障损伤会导致IEC漏氧，进而引发粘液层中携带血红蛋白的氧气释放，从而刺激肠道致病性厌氧菌的生长和厌氧糖酵解速率，最终导致肠道稳态失调和肠道微生物功能下降或丧失。某些食物中的微塑料等环境污染物也会导致肠道微生物群紊乱、肠道屏障氧化损伤、炎症反应和miRNA表达异常。总之，这些证据表明，miRNA-微生物群互作可调节肠道屏障功能，并揭示了miRNA-微生物群互作在维持肠道稳态中的重要性。表1汇总了这些信息。这些研究结果表明，miRNA-微生物群互作在肠道屏障的形成和肠道稳态中具有重要意义。此外，来自肠道的粘膜分子、乳酸、非肠道来源的短链脂肪酸、神经激素和性激素等因素也是促进miRNA-微生物群互作的重要因素，为进一步探索肠道稳态提供了重要启示。

MiRNA-微生物群互作调控肠道免疫

完整的免疫系统对维持肠道稳态至关重要。在正常生理条件下，肠道微生物群可促进肠道免疫系统的发育，并可通过其特定成分和肠道代谢产物调节肠道发育和免疫反应。对于哺乳动物来说，肠道微生物群与肠道免疫系统之间的相互作用始于出生时，肠道微生物群影响肠道粘膜免疫系统的发育和成熟，而粘膜免疫系统则能够塑造肠道微生物群的组成。MiRNA在肠粘液层和IEC中表达量极大，可调节IEC对来自共生微生物群或入侵病原体信号的接收，随后通过调节粘膜屏障和向固有层免疫细胞发出信号来适应改变的肠道环境 。这表明，miRNA不仅对调节肠道屏障的完整性很重要，而且也是肠道中的关键炎症因子和肠道炎症级联反应的标志物。在包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）在内的炎症性肠病（IBD）中，这些miRNAs（miR-15、miR-16、miR-21、miR-31、miR-31-3p、miR-125b、miR-206、miR-223、miR-200b、miR-214-3p、miR-146a、miR-155、和miR-325）可与靶向趋化因子联合影响免疫细胞的成熟、分化和浸润、肠道免疫系统和肠道稳态（图2和表1）。某些miRNA，如miR-10a、miR-21、miR-29、miR-34a、miR-107和miR-135b能充当微生物群与机体宿主免疫系统之间的中介，它们通过激活肠道免疫反应，进而缓解肠道炎症的发生并维持肠道稳态（图2和表1）。miR-223有别于其他miRNA的一个重要特点是，在UC的情况下，它能通过抑制含NLR家族吡咯啉结构域3（NLRP3）来控制白细胞介素-1β的表达谱，从而产生抗炎作用。肠道微生物群还可通过负调控miR-10a靶向Toll样受体（TLR）信号通路，最终激活肠道免疫调节，减轻肠道炎症反应和病理损伤。Chassin 等人证实，大量细菌在肠道定植后，肠道miR-146a的表达上调可防止细菌或细菌脂多糖对肠粘膜的损伤，因为miR-146a通过作用于TLR-IL-1受体相关激酶（IRAK1），并通过翻译抑制和蛋白降解发挥其保护功能。其他研究表明，miR-31是微生物群与肠道炎症之间的媒介，微生物群丰度变化诱导的miR-31表达直接激活细胞外促炎症信号形成，并抑制IEC中白细胞介素-17受体A（IL17RA）的表达。值得注意的是，miR-7可直接作用于表皮生长因子受体，通过改变NF-κB、ERK和AKT信号通路来调节肠道免疫（图2和表1）。

图2. MiRNA-微生物群相互作用调控肠道免疫

肠道中的miRNA通过靶向炎症因子、炎症细胞等激活肠道免疫反应，进而调节肠道稳态和宿主健康。图中绿色矩形代表肠道中的miRNA，粉色椭圆代表miRNA的靶基因，橙色菱形代表miRNA与靶基因结合对控肠道免疫的调控作用。

此外，miRNA-微生物群互作可通过多种方式参与IEC的自噬过程，包括miRNA与自噬基因的靶向结合、内质网蛋白合成的调控以及肠道免疫途径的调控。IEC的自噬是清除肠道有害物质、调节肠道免疫反应、维持肠道屏障和肠道稳态的重要机制。肠道感染粘附侵入性大肠杆菌（AIEC）会导致miR-30c和miR-130a上调，通过靶向作用与IEC的ATG5和ATG16L1结合，进一步抑制自噬，加重肠道炎症反应，破坏肠道稳态。同样，miR-20a、miR-93、miR-106a、miR-106b、miR-122、miR-192、miR-196、miR-320和miR-346 也调控Atg16L1、核苷酸结合寡聚化结构域 2（NOD2）和IRGM的表达，参与自噬基因的表达。与miR-142-3p相反，靶向Atg16L1可促进IEC的自噬并减轻肠道炎症。此外，miR-29a和miR-143的上调通过靶向和调节自噬相关9A（ATG9A）和自噬相关2B（ATG2B）的表达抑制自噬过程。此外，IEC的自噬过程与内质网稳态的维持和受miRNAs调控的多种蛋白质有关 ，肠道感染AIEC后诱导的某些miRNAs（miR-150、miR-375和miR-665）的上调可导致内质网合成的蛋白质水平降低。这最终会抑制肠道感染诱导的IEC自噬过程。最后，参与肠道免疫的炎症因子通过调节NF-κB或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路对miRNA的反应，参与了IEC的自噬和肠道稳态的维持（图3）。

图3. MiRNA-微生物群互作调控IEC的自噬

MiRNA-微生物群互作可通过多种途径调控IEC的自噬过程，包括：（1）miRNA与自噬基因的靶向结合可抑制IEC的自噬过程，但会加剧肠道炎症，同时破坏肠道稳态；（2）miRNA-微生物群互作会降低内质网蛋白质的合成水平，进一步抑制IEC的自噬，破坏肠道稳态；以及（3）miRNA-微生物群互作可调控IEC的自噬和肠道稳态、通过肠道免疫通路（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、核因子卡巴-B（NF-κB）、NLR家族含吡咯啉结构域 3（NLRP3）、Toll、白细胞介素-17 受体 A（IL17RA）、细胞外调节蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶 B（AKT））的作用调节IEC自噬和肠道稳态。(图中实线箭头表示生物分子之间的直接引导作用，虚线箭头表示生物分子之间的间接引导作用）。

总之，miRNA-微生物群互作在调节肠道免疫反应、IEC的更新和替代、维持肠道屏障和肠道稳态方面发挥着关键作用。然而，miRNA-微生物群互作的调控机制尚未完全明了，这为进一步探索提供了机会，且肠道微生物群的复杂性使miRNA-微生物群互作研究变得复杂，各种微生物群可能对miRNA的调控产生不同的影响，有可能相互拮抗或协同。这些错综复杂的相互作用使人们不宜将miRNA的作用视为单一的。相反，我们需要更全面的研究方法和更深入的理解。此外，我们应该注意到，肠道免疫调节中miRNA-微生物群互作的研究有限，而且缺乏有关肠道免疫因子作为miRNA靶点的直接证据，特别是在动物实验和临床研究中。这就需要更多的实验证据来验证miRNA-微生物群互作及其对肠道免疫的具体影响。解决这些问题将提高我们对肠道免疫调节中miRNA-微生物群互作的理解和利用。

MiRNA-微生物群互作调节肠道微生物群的结构和多样性

小鼠和人类粪便中含有大量miRNA，这些miRNA主要存在于IEC的外泌体中，外泌体与微生物膜结构融合后，miR-515-5p和miR-1226-5p能特异性地促进F. nucleatum和E. coli的生长，从而破坏原有菌落结构和肠道稳态。值得注意的是，不同的miRNA进入细菌的能力因细菌而异。在小鼠体内，Parabacteroides和Bacteroides的丰度与肠道屏障功能显著正相关，而小鼠粪便miRNA-let-7b和miRNA-let-7c的水平与Parabacteroides的相对丰度呈负相关，miR-192和miR-194与Bacteroides的相对丰度呈负相关。这表明，小鼠肠道微生物群的种类和丰度与miRNA之间存在重要的关联，而这种关联可能是它们维持肠道稳态的关键原因。He等人报道，在小鼠肠道炎症开始和恢复期间，miRNA的组成存在显著差异，这表现在随着肠道炎症的恢复，miRNA-143a-3p的水平显著增加，并通过调控Lactobacillus rohitaensis的基因表达促进其生长。MiRNA-微生物群互作在调节肠道微生物群的结构和多样性方面表现出靶向特异性，这些相互作用对调节肠道微生物群的结构和丰度非常重要。同样，在IEC中缺乏miRNA会导致小鼠中肠道微生物群遭到破坏，从而加剧了结肠炎症。这表明，miRNA缺乏会导致肠道微生物群紊乱和肠道屏障完整性改变，而miRNA-微生物群互作可调节肠道微生物群结构稳态、肠道微生物群多样性、肠道稳态和宿主健康。

MiRNA-微生物群相互作用对宿主健康的影响

最近的研究支持肠道miRNA-微生物群互作在与各种疾病状态相关生态失调中的重要作用。肠道氧化与微生物群之间的关系主要体现在肠道微生物群对营养物质的代谢、微生物群的多样性和丰度及其对肠道健康的影响上。研究表明，IBD患者肠道中的硝化和氧化应激增加，导致Bacteroidetes和Firmicutes中的严格厌氧菌数量减少，需氧Actinobacteria数量减少。相反，Fusobacteria的兼性厌氧菌数量增加，导致微生物群多样性减少、肠粘膜损伤和肠道炎症的发生。此外，微生物群介导的氧化应激与胃肠道疾病（如结直肠癌、UC和CD）密切相关。

近年来，随着测序技术的飞速发展以及越来越多的miRNA与疾病之间的靶向关系的确定，人们越来越认识到miRNA与肠道微生物区系的差异表达谱作为检测宿主疾病的生物标志物的重要性，如作为IBD和代谢性疾病、免疫、功能和行为紊乱等疾病的生物标志物，且这些导致宿主机体病变的差异表达miRNA也参与了宿主健康调控的肠道微生物群基因表达（图4）。据报道，基于测序技术，miRNA-微生物群互作可能会对疾病监测和治疗产生意想不到的效果。

图4. 肠道miRNA-微生物群在肠-脑轴中的相互作用

肠道中miRNA-微生物群互作可调节肠道疾病和神经系统疾病（阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、重度抑郁症（MDD）、精神分裂症（SCZ）、注意缺陷与多动障碍（ADHD）、双相情感障碍（BD）、自闭症谱系障碍（ASD）、多发性硬化症（MS）和神经精神综合征（NPS））。肠-脑轴之间的信息交换是由肠道内miRNA-微生物群互作实现的。(图中实线箭头代表组织/器官之间的直接导向作用，虚线箭头代表组织/器官之间的间接导向作用）。

MiRNA-微生物群互作在慢性炎症性肠病调节中的作用

IBD是一组复杂的肠道炎症性疾病，包括CD和UC，IBD的形成和缓解均与肠道稳态和肠道免疫密切相关。最新研究表明，miRNA与IBD的发病和进展密切相关，miRNA参与了宿主-微生物群相互作用的调控机制。具体来说，miRNA-微生物群互作可调控宿主肠道稳态、上皮细胞完整性和免疫反应、与免疫细胞活化和炎症介质产生相关的基因表达以及肠道微生物群群落的结构和功能，从而影响IBD的发病进程。IBD患者的肠道微生物群发生了显著改变，而 miRNA可通过与微生物群的相互作用参与IBD的发病机制。miR-29、miR-30c、miR-93、miR-106b、miR-130a、miR-199a-5p、miR-515-5p、miR-548ab和miR-1226与它们潜在的靶向微生物群成分（包括F. nucleatum、E. coli和segmented filamentous bacteria）之间的相互作用可促进这些微生物群的生长，导致肠道稳态失调，从而加重肠道炎症。同样，在IBD患者中，miR-21与多种微生物群之间存在靶向结合关系并显著降低了肠道中Clostridium和Firmicutes的丰度，同时增加了Bacteroidetes的丰度。但这并不表明miR-21促进了肠道健康，而是表明miR-21可作为IBD患者肠道稳态的生物标志物。miR-148-3p和miR-27-3p与Proteobacteria的相互作用尚未被证实对微生物群的生长状态有直接影响，但与 IBD的发病密切相关，这可能与肠道免疫屏障受损和肠道稳态紊乱有关。miR-29b-2-5p、miR-128和miR-155与Salmonella之间的相互作用会促进细菌入侵细胞并释放促炎因子，进而引起肠道局部或整体免疫激活。此外，miRNA-微生物群互作会影响巨噬细胞的招募和吞噬作用，不利于维持肠道稳态和缓解 IBD。肠道中的Listeria monocytogenes对miRNA-let-7a1、miR-16、miR-29、miR-125a-3p/5p、miR-145、miR-146a、miR-146b、miR-149和miR-155的调控作用改变了肠道免疫和肠道稳态，进而可加重或减轻IBD。相反，miR-155、miR-150、miR-143和miR-233与Lactobacillus fermentum的相互作用有利于重塑肠道屏障功能、调节肠道炎症和维持肠道稳态，而所有这些都对IBD的肠道稳态有积极的调节作用。因此，通过人为干扰患者肠道miRNA微生物群的相互作用来减轻或改善IBD症状的策略可能会被证明是有效的。虽然各种益生菌和后益生菌的出现缓解了一些肠道疾病，但它们的使用最终可能会被证明对肠道稳态构建是不利的。有关IBD中miRNA-微生物群互作调控的更多信息见表2。

表2. 具有潜在靶向调节作用的miRNA及其特定靶向微生物

MiRNA-微生物群互作对代谢疾病的调控作用

肠道是营养物质吸收和代谢的主要场所，肠道中的微生物群在长期进化过程中与宿主建立了稳定的共生关系，微生物群的活动直接影响宿主对营养物质的消化、吸收和利用效率。MiRNA-微生物群互作导致的肠道微生物群稳态失调和免疫系统激活是机体代谢紊乱和疾病形成的重要原因。Guo等证实，miRNA-10a-5p能调节高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗和糖代谢紊乱，并能预防糖尿病和高血压的发生。然而，该研究并未评估miRNA与微生物群之间是否存在协同效应。Dong等观察到，滇黄精特有的多糖可通过下调高脂饮食大鼠体内miR-122的表达，调节与糖和脂肪代谢有关的肠道微生物群的结构和类型，并防止大鼠患上与糖脂代谢有关的疾病。P. kingianum提取物改变了大鼠肠道中29种微生物群和27种miRNA的表达，并通过靶向关系共同调控糖脂代谢。Parabacteroides和Bacillus的丰度与miR-122-5p、miR-184、miR-378b和miR-484的水平相关。作者强调，Parabacteroides和miR-484是整个靶向关系的核心成员。大量微生物群和miRNA参与了糖脂代谢平衡和胰岛素水平的调节，一些微生物群（如Bacteroides）和某些miRNA（如miR-30d、miR-122和miR-221）已被用作诊断糖脂代谢紊乱的标记物。我们之前的研究揭示了非编码RNA与营养物质转运体基因之间的靶向相互作用，以调节营养物质的转运和吸收，但之前的研究并未涉及细菌菌群与非编码RNA之间的相互作用。因此，我们假设营养物质在肠道中消化后，通过微生物群的中介作用，激活miRNA与肠道营养物质转运基因和蛋白质的靶向结合，从而进一步调控营养物质的利用效率和宿主的代谢过程，这有可能成为治疗代谢性疾病的最佳手段。此外，当人和乳用动物处于能量负平衡状态时，机体会动员体内脂肪来弥补能量的不足，过度的脂肪动员会诱发营养代谢紊乱，造成酮病。机体能量负平衡会进一步影响肠道对其他营养物质的利用过程和肠道稳态的维持，而肠道稳态失调往往伴随着大量miRNA的差异表达，并刺激miRNA-微生物群互作，从而调节肠道屏障、肠道免疫、细菌菌群结构和多样性。

与人类和实验动物相比，反刍动物的生理结构和消化特点更为复杂，受客观因素的影响也更大，因此，目前还缺乏直接证据来阐明miRNA-微生物群互作对酮病的调控作用。不过，可以确定的是，miRNA-微生物区系互作与乳用动物酮病以及宿主钙磷代谢异常导致的低钙血症和软骨营养不良有关，而瘤胃亚急性酸中毒、腹泻、蹄叶炎和乳脂率下降与挥发性脂肪酸代谢异常有关。

探索miRNA与微生物群在干预和治疗代谢性疾病中的相互作用是未来研究的一个重要课题。然而，由于研究工具的限制，目前还无法进一步划分肠道中miRNA和代谢物的组成，而且必须强调的是，对人类的研究还必须关注个体差异造成的代谢后果，而对动物的批量研究则可以在很大程度上避免这些干扰因素。此外，对杂食动物代谢的个性化干预在世界范围内也是不可能的，因此，利用多批次实验和生物信息学构建miRNA-微生物群-代谢物调控网络并进行大规模验证是必要的，因为这将有助于靶向药物开发和临床测试。

MiRNA-微生物群互作对大脑功能和行为的调控

肠道与大脑之间的双向神经体液交流系统被称为肠道微生物群-大脑轴，研究证实这种双向交流可能与机体的新陈代谢、内分泌和免疫活动、神经系统发育以及肠道稳态密切相关。行为学研究表明，这种双向交流机制的形成与大脑功能和行为有关，如社交恐惧、认知障碍、恐惧表达和应激反应等。近年来，越来越多的证据表明，肠道菌群和miRNA可通过肠-脑轴调控大脑的发育和功能，进而影响宿主的大脑功能和行为，因为miRNA-微生物群互作不仅表现在调控肠道健康、机体炎症和营养代谢，还表现在调控神经递质的合成和神经系统的发育。因此，miRNA-微生物群互作在机体代谢、肠道免疫、肠道稳态以及微生物群-肠道-脑轴相关疾病（包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、重度抑郁症（MDD）、精神分裂症（SCZ）、注意缺陷与多动障碍（ADHD）、双相情感障碍（BD）、自闭症谱系障碍（ASD）、多发性硬化症（MS）和神经精神综合征（NPS））中发挥着重要的交叉调节作用。可以看出，miRNA与微生物群的相互作用在肠-脑轴的信息交流中起着主导作用（图4）。

MiR-132在调节大脑突触可塑性和记忆形成方面发挥着关键作用，它能与靶向肌醇三磷酸3-激酶B结合，并通过双向调节细胞内外蛋白质的沉积来增强人类的认知能力。miR-132与NR4A2的靶向结合是调节中脑神经元发育和大脑行为的重要途径。此外，miR-132对FOXO3a和磷酸酶与天丝同源物的影响也会直接调节和加速神经元细胞的凋亡。在小鼠中，提供miR-132可模拟大脑中的AD，并通过快速降低大脑Aβ40-42水平和tau高磷酸化抑制海马的神经功能。Kim等指出，肠道中miR-132与FOXO3a的靶向结合参与了IEC的免疫和自噬过程。这表明，miRNA-132的表达可能通过神经-体液双向交流参与肠道微生物群-脑轴调控活动。同样，在神经系统中，miR-7可通过蛋白介导的机体炎症因子表达进一步诱导帕金森病的神经炎症，而向小鼠大脑基底节注入miR-7可缓解这一过程，减少NLRP3的激活，并保留部分多巴胺能神经元。在肠道中，miR-7的主要作用是通过改变NF-κB、ERK和AKT信号的作用来调节肠道屏障和肠道免疫。此外，肠道微生物群衍生的毒素可通过靶向 miRNA-146a和miRNA-155进一步刺激免疫系统，从而激活机体免疫力，并通过微生物群-大脑轴向大脑传递致病信号。大脑接收到信号后，可特异性引导下调的miRNA-146a和miRNA-155与mRNA靶向结合，协助先天免疫参与免疫应答，而其余上调的miRNA则与相应的mRNA（补体因子H）结合，直接诱发神经系统疾病，从而影响大脑功能和行为。

总之，miRNA-微生物群互作有助于肠道和大脑神经元之间的有机联系，形成肠道微生物群-大脑的局面，在这种局面中，肠道和大脑既可能受益，也可能受到不利影响。肠道功能紊乱会导致大脑功能和行为异常，而大脑功能紊乱又会破坏肠道的稳态模式。肠道和大脑之间会形成恶性循环，对身心健康产生不利影响。健康的肠道环境造就健康的大脑，健康的大脑造就健康的肠道环境。因此，miRNA-微生物群的互作是调节大脑功能和行为的重要工具。

前瞻性分析：miRNA-微生物群互作实现肠道稳态的个性化调控

在测序技术的支持下，人们对来自不同群体和不同健康状态的miRNA和微生物群进行测序和分析，揭示它们之间的相关性，并进一步研究它们在肠道稳态中的调控机制。同时，基于多组学联合分析，miRNA-微生物群与宿主代谢和免疫相互作用的综合研究有望揭示个体差异和相关疾病的发生机制。目前多学科的综合分析凸显了miRNA-微生物群互作的巨大潜力。具体来说，为了彻底研究这些相互作用，我们可以利用基因组测序来迅速确定miRNA的遗传背景，利用转录组测序来分析miRNA表达的变化，利用蛋白质组测序来评估miRNA对蛋白质表达的影响。此外，宏基因组测序可用于探索微生物群落的结构和功能，而代谢组测序则有助于揭示miRNA如何通过代谢途径调节微生物群落的组成和功能。此外，单细胞基因组学、单细胞转录组学、单细胞蛋白质组学和单细胞代谢组学等先进技术可在单细胞水平上探索miRNA-微生物群之间的互作效应。随后，可通过人工智能、生物工程和机器学习方法对大量测序数据进行快速分析，从而精确确定治疗靶点，并快速阐明和绘制miRNA-微生物群互作所涉及的调控网络。最终，这些工作将有助于制定肠道相关疾病的个性化治疗策略。此外，针对miRNA和微生物群的调控工具和疗法也将不断创新和改进。未来，研究人员可能会开发出更精确的miRNA调控技术，如基因编辑和RNA干扰，以调控个体的miRNA表达水平。同时，微生物群的调控工具也将更加多样化，包括益生菌和益生元等对微生物群的精准干预。最重要的是，个性化调控肠道稳态所带来的健康益处将推动医疗模式的转变，我们可能会看到更多基于miRNA-微生物群互作的个性化治疗方案，它们不仅能精确治疗肠道相关疾病，还能实现个性化健康管理，帮助个体获得更健康、更稳定的肠道微生物状态。图5展示了我们对miRNA-微生物群互作研究的前瞻性分析。

图5. MiRNA-微生物群互作研究的前瞻性分析

MiRNA-微生物群互作通过调控肠道稳态进一步干预宿主健康，但其确切的调控方向和程度尚不清楚。未来的研究应充分整合多组学和人工智能技术，进一步阐明积极利用miRNA-微生物群互作促进宿主健康的临床应用。

结 论

本文总结了miRNA-微生物群互作以调节肠道稳态和宿主健康的调控机制和作用模式。尽管大量研究证实了单个miRNA和微生物群在肠道健康和疾病检测与治疗中的重要作用，但要通过调节肠道稳态来具体调节两者的综合效应，并开发进一步的干预措施以促进宿主健康，还需要进一步的研究。本文中提到的 miRNA-微生物群互作调节肠道稳态和维持机体健康的机制都不是单独发挥作用的，它们之间存在着复杂的调控网络。因此，研究人员在面对miRNA-微生物群互作调节肠道稳态和机体健康的科学问题时，还应结合遗传背景、饮食结构、工作习惯、工作环境和用药史等因素进行分析。由此可见，利用miRNA-微生物群互作对肠道稳态进行个性化调控具有广阔的前景和潜力。这一研究方向不仅将加深人们对肠道微生物群生态系统和miRNA调控网络的认识，还将为个性化医学和肠道相关疾病的治疗带来新的希望。

代码和数据可用性

本综述未产生新的数据和脚本。补充信息（图表摘要、幻灯片、视频、中文翻译版本和更新材料）可在在线DOI或iMeta Science (http://www.imeta.science/)中找到。

引文格式：

Tianle He, Jiaying Ma, Shuai Liu, Boyan Ma, Jingtao You, Jingjun Wang, Mengmeng Li, et al. 2025. “MicroRNA-microbiota interactions: Emerging strategies for modulating intestinal homeostasis and enhancing host health.” iMetaOmics1: e57. https://doi.org/10.1002/imo2.57.

作者简介

何天乐（第一作者）

● 中国农业大学动物科技学院与宁夏大学动物科技学院联培博士研究生。

● 研究方向为动物营养与胃肠道健康调控，以第一作者和共同第一作者在iMetaOmics、Journal of Agricultural and Food Chemistry、Food Research International、Food & Function、Journal of Animal Science、Microbiological Research期刊上累计发表SCI论文6篇。

马佳莹（第一作者）

● 中国农业大学讲师，牛精英专项导师。

● 研究方向为反刍动物营养与胃肠道健康调控。主持“十四五”国家重点研发项目子课题等国家或省部级项目2项。担任北京中农动科技术有限公司创始人，《养牛》专刊执行主编，牛精英（涿州）科技小院院长，主编教改专著、教材等7部。曾挂职河北丰宁五道营乡党委副书记（负责产业技术推广工作），带队获中国农业大学五四青年标兵集体（第1完成人）；曾获大学生“互联网+”创新创业大赛全国总决赛银奖、北京赛区金奖（商业组第1名），北京市优秀创业团队一等奖等多项国家级、省部级奖励，3次获得教育部中美青年创客交流中心“优秀工作案例”（2019年，2021年，2023年）、优秀团队（2022年），均为第1完成人。

曹志军（通讯作者）

● 中国农业大学领军教授，博士生导师。“智能养殖与饲料高效利用”国家级创新团队负责人，现任本科生院常务副院长 （2020年4月-2021年4月挂职北京农学院校长助理）。入选教育部人才项目特聘教授，国家级青年人才项目，获首都劳动奖章。

● 主要从事奶牛营养与牛奶质量教学研究工作，担任《养牛》杂志主编，发起并建立国际后备牛培育协作创新平台(International Calf and Heifer Organization) 和中国牛精英创新创业教育联盟。担任全国新农科建设中心秘书长，中国高等教育学会高等农林教育分会秘书长，中国畜牧兽医学会养牛学分会副理事长。主持制定国家标准《后备奶牛饲养技术规范》，成果入选农业农村部主推技术4项，主编农业农村部和国家林草局规划教材2部。第一或通讯作者在Cell Metabolism、Microbiome等期刊发表SCI文章81篇(行业顶刊J Dairy Sci 15篇，IF>10.0文章8篇)。获神农中华农业科技奖优秀创新团队奖(等同于科研一等奖，2023，排名1)，教育部科技进步一等奖(2019，排名1)，国家科技进步二等奖(2014，排名5)。2011 年创立“牛精英计划” (Elite Cattlemen Program)， 获国家级教学成果二等奖（2023，排名1），北京市高等教育教学成果一等奖(2018，排名1)，第二届全国农业专业学位研究生实践教学成果特等奖(2021，排名1)等。

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“iMeta” 是由威立、宏科学和本领域数千名华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表所有领域高影响力的研究、方法和综述，重点关注微生物组、生物信息、大数据和多组学等前沿交叉学科。目标是发表前10%(IF > 20)的高影响力论文。期刊特色包括中英双语图文、双语视频、可重复分析、图片打磨、60万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊！相继被Google Scholar、PubMed、SCIE、ESI、DOAJ、Scopus等数据库收录！2024年6月获得首个影响因子23.8，位列全球SCI期刊前千分之五(107/21848)，微生物学科2/161，仅低于Nature Reviews，学科研究类期刊全球第一，中国大陆11/514！

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来源：微生物组